Гастроэнтерология

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Кортимент, 9 мг, таблетки кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Действующее вещество: будесонид.

Каждая таблетка содержит 9 мг будесонида.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат, лецитин соевый (см. разделы 4.3 и 4.4).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой.

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета с гравировкой «МХ9» на одной стороне.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1. Показания к применению

Препарат Кортимент показан к применению для:

- индукции ремиссии у взрослых пациентов с легким или умеренным активным язвенным колитом при неэффективности терапии месалазином (5-аминосалициловой кислотой (5-АСК);

- индукции ремиссии у взрослых пациентов с активным микроскопическим колитом.

4.2. Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

Рекомендуемая суточная доза – 1 таблетка (9 мг) утром, продолжительность лечения – до 8 недель.

При завершении курса лечения необходимо постепенно снижать дозу препарата (см. раздел 4.4).

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется. Следует учитывать, что опыт применения препарата у пожилых пациентов ограничен.

Пациенты с печеночной и/или почечной недостаточностью

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Кортимент у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек с тщательным контролем терапии в связи с ограниченностью данных о применении препарата у данной группы пациентов.

Дети

Эффективность и безопасность препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Не следует применять препарат у детей до получения данных об опыте применения.

Способ применения

Препарат Кортимент следует принимать внутрь утром, независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой, не разделяя, не разжевывая и не измельчая.

4.3. Противопоказания

• Гиперчувствительность к будесониду или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;
• гиперчувствительность к арахису или сое;
• непереносимость галактозы, дефицит лактазы лопарей или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст до 18 лет.

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

Необходимо с осторожностью применять препарат Кортимент у пациентов с сопутствующими инфекционными заболеваниями, артериальной гипертензией, сахарным диабетом (в т.ч. при наследственной предрасположенности), остеопорозом, язвой желудка и/или двенадцатиперстной кишки, глаукомой (в т.ч. при наследственной предрасположенности) или катарактой, или с любым другим состоянием, когда применение глюкокортикостероидов может приводить к развитию нежелательных реакций.

При системном и местном применении глюкокортикостероидов могут развиваться нарушения зрения. При помутнении зрения или развитии других нарушений зрения пациента следует направить к офтальмологу для оценки возможных нарушений, которые могут включать катаракту, глаукому или редкие заболевания, такие как центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХ), которые наблюдались после местного и системного применения глюкокортикостероидов.

Ухудшение функции печени может оказывать воздействие на выведение глюкокортикостероидов, включая будесонид, приводящее к усилению выраженности системного действия.

При приеме препарата следует учитывать возможность развития системных нежелательных реакций, в т.ч. глаукомы.

При необходимости прекращения лечения, после консультации с врачом, может быть предпочтительным постепенное снижение дозы препарата.

Лечение препаратом Кортимент приводит к более низкой системной концентрации глюкокортикостероидов по сравнению с глюкокортикостероидными препаратами для перорального применения. При переходе с одного вида глюкокортикостероидной терапии на другой могут отмечаться симптомы, связанные с изменением системной концентрации глюкокортикостероидов. При отмене препарата у пациентов может наблюдаться неспецифическое недомогание, например, боли в мышцах и суставах. В редких случаях развитие таких реакций как повышенная утомляемость, головная боль, тошнота и рвота, может свидетельствовать о сниженном системном действии глюкокортикостероидов. В указанных случаях может потребоваться временное увеличение дозы глюкокортикостероидов системного действия.

Поскольку прием глюкокортикостероидов оказывает влияние на иммунную систему, при одновременном приеме препарата Кортимент может снижаться выраженность иммунного ответа на вакцинацию.

Следует избегать одновременного приема кетоконазола или других мощных ингибиторов CYP3A4. При необходимости совместного применения следует обеспечить максимально возможный перерыв между приемами каждого препарата, а также снизить дозу будесонида (см. раздел 4.5).

После потребления значительного количества сока грейпфрута (ингибирует активность CYP3A4 преимущественно в слизистой оболочке кишечника), выраженность системного действия будесонида для перорального применения увеличивалась примерно в 2 раза. Как и при приеме других лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно CYP3A4, необходимо избегать регулярного потребления грейпфрутов и сока грейпфрута одновременно с будесонидом (другие соки, например, апельсиновый, яблочный сок, не ингибируют активность CYP3A4) (см. раздел 4.5).

Препарат Кортимент содержит лецитин (масло соевое), поэтому не следует применять препарат у пациентов с гиперчувствительностью к арахису или сое в анамнезе.

Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать препарат Кортимент.

Ниже перечислены явления, наблюдаемые при применении глюкокортикостероидных препаратов:

• замена глюкокортикостероидов с выраженным системным действием на препарат с меньшим системным действием может приводить к подавлению функции коры надпочечников;
• в результате уменьшения воспаления и супрессии иммунного ответа может увеличиваться частота инфекционных заболеваний;
• глюкокортикостероиды могут вызвать подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и снижение реакции на стресс. При хирургических вмешательствах или других стрессовых воздействиях рекомендуется проводить дополнительное лечение глюкокортикостероидами системного действия;
• у пациентов, получающих пероральные глюкокортикостероиды, ветряная оспа и корь могут иметь более тяжелое течение. Необходимо соблюдать особую осторожность у пациентов, которые ранее не болели этими заболеваниями. В случае выявления или подозрения на наличие у пациента инфекции необходимо рассмотреть возможность снижения дозы или отмены лечения после консультации с лечащим врачом;
• при применении глюкокортикостероидов, особенно в высоких дозах и в течение продолжительного времени, могут развиваться системные эффекты, включающие синдром Иценко-Кушинга, угнетение функции надпочечников, задержку роста, снижение минеральной плотности костей, катаракту, глаукому и, очень редко, различные психические/поведенческие расстройства (см. раздел 4.8);
• требуется соблюдать особую осторожность при рассмотрении возможности применения глюкокортикостероидов системного действия у пациентов с тяжелыми аффективными состояниями в настоящее время или в анамнезе как у самого пациента, так и у родственников первой степени;
• замена глюкокортикостероидов с выраженным системным действием может приводить к развитию аллергии, например, аллергического ринита или экземы, которые при применении глюкокортикостероидов системного действия ранее не проявлялись.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Исследования лекарственных взаимодействий не проводились.

Будесонид метаболизируется с помощью цитохрома Р450 3А4 (изофермент CYP3A4), следовательно, ингибиторы этого фермента, например, кетоконазол, итраконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ (включая препараты, содержащие кобицистат) и сок грейпфрута, могут увеличить выраженность системного действия будесонида в несколько раз и риск развития системных нежелательных реакций (см. раздел 4.4). Необходимо избегать использования комбинации будесонида с ингибиторами CYP3A4, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск развития системных нежелательных реакций глюкокортикостероидов; при необходимости одновременного применения следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет выявления системных нежелательных реакций глюкокортикостероидов. При необходимости совместного применения следует обеспечить максимально возможный перерыв между приемами каждого препарата, а также рассмотреть возможность снижения дозы будесонида. Ингибирование метаболизма других лекарственных средств, метаболизируемых CYP3А4, маловероятно, поскольку будесонид обладает низкой аффинностью к этому ферменту.

Одновременное применение с индукторами CYP3A4, такими как карбамазепин, может снижать выраженность системного действия будесонида, в связи чем может потребоваться увеличение дозы препарата.

При одновременном применении глюкокортикостероидов с сердечными гликозидами может наблюдаться усиление эффекта сердечных гликозидов в результате снижения концентрации калия.

При одновременном применении глюкокортикостероидов с диуретиками может отмечаться усиленное выведение калия.

При совместном приеме с эстрогенами или пероральными контрацептивами сообщалось о повышении концентрации глюкокортикостероидов в плазме крови и усилении их эффектов у женщин, за исключением одновременного приема с низкодозированными комбинированными контрацептивными средствами.

Несмотря на отсутствие отдельных исследований, предполагают, что совместное применение с колестирамином или антацидами может уменьшать всасывание будесонида, наряду с другими лекарственными средствами. Следовательно, такие препараты не следует принимать одновременно, а с интервалом не менее, чем 2 ч.

В рекомендуемых дозах омепразол не оказывает воздействие на фармакокинетику будесонида, в то время как циметидин может приводить к незначительному повышению концентрации будесонида в плазме, однако клинические проявления данного воздействия не отмечены.

Поскольку будесонид может угнетать функции надпочечников, стимуляционный тест с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) для диагностики гипофизарной недостаточности может показывать ложные результаты (низкие значения).

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Данные о применении ингаляционной формы будесонида у большого числа женщин в период беременности не указывают на развитие нежелательных реакций. Хотя данные об исходе беременности после перорального применения будесонида отсутствуют, биодоступность при приеме препарата внутрь низкая. Согласно результатам исследований на животных доказано, что при приеме глюкокортикостероидов в высоких дозах развиваются серьезные нежелательные реакции (см. раздел 5.3). Препарат Кортимент следует принимать в период беременности только в случае, если ожидаемая польза применения для беременной женщины превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

Будесонид проникает в грудное молоко.

Поддерживающая терапия бронхиальной астмы ингаляционной формой будесонида (200 или 400 мкг 2 раза в день) у женщин в период грудного вскармливания приводила к незначительному системному воздействию препарата на детей грудного возраста. В фармакокинетических исследованиях суточная доза будесонида в плазме ребенка достигала 0,3 % от суточной дозы в плазме крови матери (после применения указанных доз препарата), а средняя концентрация будесонида в плазме крови детей, составляла 1/600 от средней концентрации у матери, предполагая полную пероральную биодоступность для детей, находящихся на грудном вскармливании.

Концентрация будесонида в плазме крови детей была ниже предела количественного определения. Учитывая данные, полученные по ингаляционной форме будесонида, и линейность фармакокинетики будесонида в терапевтических дозах при ингаляционном, пероральном и ректальном применении, воздействие на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, будет небольшим. Будесонид допускается применять в период грудного вскармливания при приеме внутрь и ректальном применении.

Фертильность

Нет данных о воздействии препарата Кортимент на репродуктивную функцию человека. При проведении доклинических исследований будесонида не отмечалось влияния на репродуктивную функцию крыс.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Исследование влияния препарата Кортимент на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами, так как в отдельных случаях возможно развитие головокружения или повышенной утомляемости (см. раздел 4.8).

4.8. Нежелательные реакции

Резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, о которых сообщалось при проведении клинических исследований, представлены в Таблице 1. Информация о нежелательных реакциях, типичных для глюкокортикостероидов, приведена в Таблице 2. В клинических исследованиях Фазы II и III частота развития нежелательных реакций при приеме препарата Кортимент в рекомендованной суточной дозе 9 мг была сравнима с таковой в группе плацебо. Наиболее часто нежелательные реакции были легкой или средней степени тяжести.

Частота нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 1. Нежелательные реакции, выявленные при применении препарата Кортимент в клинических исследованиях более одного раза (N=255)

Системно-органный класс	Частота возникновения
	Часто	Нечасто
Инфекции и инвазии		Грипп
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы		Лейкоцитоз
Психические нарушения	Бессонница	Эмоциональная лабильность
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Головокружение
Желудочно-кишечные нарушения	Тошнота, боль в эпигастральной области, вздутие живота, боль в животе, сухость во рту, диспепсия	Метеоризм
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Акне
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани	Миалгия	Боль в спине, мышечный спазм
Общие нарушения и реакции в месте введения	Повышенная утомляемость	Периферические отеки
Лабораторные и инструментальные данные	Снижение концентрации кортизола в крови

Таблица 2. Нежелательные реакции, выявленные при применении глюкокортикостероидов (препараты для лечения воспалительных заболеваний кишечника, глюкокортикостероиды для местного применения, будесонид)

Системно-органный класс	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко
Нарушения стороны иммунной системы				Анафилактические реакции
Эндокринные нарушения	Синдром Иценко-Кушинга			Задержка роста у детей*
Нарушения метаболизма и питания	Гипокалиемия
Психические нарушения	Изменения поведения, такие как нервозность, бессонница, частые смены настроения; депрессия	Усиление психомоторной активности, тревожность	Агрессивность
Нарушения со стороны нервной системы		Тремор
Нарушения со стороны органа зрения			Катаракта, в т.ч. субкапсулярная; глаукома; нарушения четкости зрения**
Нарушения со стороны сердца	Ощущение сердцебиения
Желудочно-кишечные нарушения	Диспепсия
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Кожные реакции (крапивница, экзантема)		Экхимозы
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани	Мышечный спазм
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нарушения менструального цикла

^* Препарат не применяется у детей (см. раздел 4.2)

^** См. раздел 4.4

Многие из указанных нежелательных реакций также развиваются при применении других глюкокортикостероидов.

В ряде случаев могут отмечаться нежелательные реакции, типичные для глюкокортикостероидов системного действия. Эти нежелательные реакции (синдром Иценко-Кушинга, задержка роста) зависят от дозы, продолжительности терапии, сопутствующего или предшествующего лечения другими глюкокортикостероидами и индивидуальной чувствительности.

Дети

Данные об опыте применения препарата отсутствуют.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация Адрес: 109012, Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1 Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения Российской Федерации Телефон: +7 (499) 578–06–70, +7 (499) 578–02–20 Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru Сайт: https://roszdravnadzor.gov.ru/

4.9. Передозировка

Симптомы

С учетом низкой биодоступности препарата Кортимент, не ожидается, что острая передозировка, даже при приеме очень высоких доз, может привести к развитию угрожающего клинического состояния.

Лечение

В случае развития острой передозировки специфический антидот отсутствует. Лечение заключается в поддерживающей и симптоматической терапии.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: глюкокортикостероид для местного применения.

Код АТХ: A07EA06.

Механизм действия

Точный механизм действия будесонида при лечении язвенного колита и микроскопического колита полностью не установлен. Будесонид ингибирует многие воспалительные процессы, включая выработку цитокинов, активацию синтеза медиаторов воспаления и экспрессию адгезивных молекул на эндотелиальных и эпителиальных клетках. В дозах, которые клинически соответствуют преднизолону, будесонид вызывает значительно меньшее подавление регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и оказывает меньшее воздействие на воспалительные маркеры.

Данные фармакологических и фармакокинетических исследований указывают на то, что механизм действия препарата Кортимент обеспечивается местным действием в кишечнике.

Фармакодинамические эффекты

Пролонгированное действие препарата Кортимент достигается за счет многоматричной структуры таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, которая растворяется только в содержимом кишечника (рН > 7).

При применении препарата Кортимент кишечнорастворимая оболочка защищает таблетку при прохождении через желудок и двенадцатиперстную кишку в нижние отделы кишечника. Когда защитная оболочка растворяется, содержимое кишечника вступает в контакт с гидрофильной полимерной матрицей, которая начинает набухать до образования вязкой матрицы геля. Растворитель, который проникает через матрицу геля, высвобождает действующее вещество из липофильных матриц. Таким образом, будесонид высвобождается с контролируемой скоростью по мере прохождения через кишечник.

Будесонид является глюкокортикостероидом, который успешно используется при лечении воспалительных заболеваний кишечника. Он оказывает выраженное местное противовоспалительное действие, но не снижает концентрацию кортизола в такой же степени, как другие глюкокортикостероиды системного действия.

Клиническая эффективность и безопасность

Язвенный колит

Было проведено 2 рандомизированных контролируемых клинических исследования Фазы III с участием 1022 взрослых пациентов с легким или умеренным активным язвенным колитом. 255 пациентов в течение 8 недель принимали препарат Кортимент в дозе 9 мг в день. В исследование включались пациенты, ранее не получавшие специфическую терапию (42 %) либо получавшие терапию препаратами 5-АСК, оказавшуюся неэффективной (58 %). В каждом исследовании была группа сравнения, в которых для терапии применялись месалазин (препарат Asacol) или будесонид (препарат Entocort), для демонстрации чувствительности новой терапии. Критерии достижения ремиссии в каждом исследовании были следующие: по шкале UCSAI балл ≤ 1 (0 баллов по критериям оценки ректального кровотечения и частоты стула), нормальная слизистая (отсутствие контактной кровоточивости) и уменьшение выраженности эндоскопических изменений на 1 балл и более.

Результаты применения препарата Кортимент

№ исследования	Кортимент, достижение ремиссии, %	Плацебо, достижение ремиссии, %	Р
СВ-01-02/01	17,9	7,4	0,0143
СВ-01-02/02	17,4	4,5	0,0047

 

В каждом исследовании было показано статистически значимое различие между группами пациентов, принимавших будесонид и плацебо, разница с группой плацебо составляла    10,4 % и 12,9 %, соответственно.

Для стандартной терапии легкого или умеренного язвенного колита применяется 5-АСК. Результаты прямого сравнения эффективности и безопасности применения препарата Кортимент с 5-АСК отсутствуют. Требуется уточнение очередности применения препаратов в комплексной терапии язвенного колита. Начало терапии язвенного колита с препарата Кортимент может улучшать прогноз течения заболевания.

Микроскопический колит

Информация о возможности применения при микроскопическом колите (коллагенозном колите и лимфоцитарном колите) представлена ниже. Эти данные получены в результате клинических исследований будесонида (препарат Entocort). Биодоступность препарата Кортимент аналогична таковой препарата сравнения (см. раздел 5.2).

Коллагенозный колит

Было проведено 2 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследования эффективности индукционной терапии коллагенозного колита будесонидом в дозе 9 мг в день продолжительностью 6 и 8 недель с оценкой гистологической изменений кишечника в период терапии. В одном исследовании 23 пациента принимали будесонид в дозе 9 мг в день, 22 пациента принимали плацебо в течение 6 недель. Клиническая ремиссия была значительно выше в группе, принимавшей будесонид, по сравнению с группой плацебо (86,9 % и 13,6 %, соответственно) (p < 0,001). Гистологическая ремиссия наблюдалась у 14 пациентов, принимавших будесонид (60,9 %), и у 1 пациента из группы плацебо (4,5 %, p < 0,001). Во втором исследовании 10 пациентов принимали будесонид в течение 8 недель (9 мг в день – 4 недели, 6 мг в день – 2 недели, 3 мг в день – 2 недели) и 10 пациентов принимали плацебо. У всех 10 пациентов, принимавших будесонид, наблюдалась клиническая ремиссия, в группе плацебо – только у 2 пациентов (p < 0,001).

В двух открытых клинических исследованиях (вводная фаза рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований поддерживающей терапии) оценивалась эффективность применения будесонида в дозе 9 мг в день в течение 6 недель. В одном исследовании 46 пациентов (96 %) достигали клинической ремиссии в течение 2–30 дней (в среднем 6,4 дня) с заметным улучшением консистенции стула. В другом исследовании 34 пациента из 42 включенных в исследование (81 %), достигли клинической ремиссии (средняя частота стула ≤ 3 в день) на 6 неделе терапии.

Лимфоцитарный колит

Доказательства эффективности по данному показанию к применению ограничены. Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у 15 пациентов с лимфоцитарным колитом. 11 пациентов получали будесонид в дозе 9 мг в день, 4 пациента получали плацебо в течение 8 недель. Клиническая ремиссия (улучшение частоты дефекации как минимум на 50 %) достигалась у 25 % пациентов в группе плацебо и у 91 % пациентов, принимавших будесонид (p = 0.03).

Дети

Исследование препарата Кортимент у детей не проводилось.

5.2. Фармакокинетические свойства

Абсорбция

После перорального приема микронизированной формы будесонид всасывается практически полностью. Значительная часть действующего вещества в неизмененном виде абсорбируется в подвздошной и в восходящей части ободочной кишки.

По результату сравнения биодоступность будесонида после однократного приема внутрь препарата Кортимент и препарата Entocort, метаболизирующихся в печени при «первом прохождении», была аналогична и составляла около 10 % у здоровых добровольцев. Максимальная концентрация будесонида в плазме крови составляет примерно 1,3–1,8 нг/мл через 13–14 ч после применения. Применение препарата Кортимент при приеме пищи не оказывает влияния на всасывание. Было установлено, что при повторном применении будесонид не кумулирует в организме.

Распределение

Будесонид имеет высокий объем распределения (около 3 л/кг). Связь с белками плазмы крови составляет в среднем 85–90 %.

Биотрансформация

Будесонид подвергается значительной биотрансформации в печени с образованием метаболитов с низкой глюкокортикоидной активностью. Глюкокортикоидная активность основных метаболитов, 6β-гидроксибудесонида и 16α-гидроксипреднизолона, составляет менее 1 % от активности будесонида. Метаболизм будесонида преимущественно опосредован изоферментами подгруппы CYP3A, подсемейство цитохрома P450.

Элиминация

Скорость выведения будесонида ограничена степенью всасывания. Будесонид демонстрирует высокий системный клиренс (около 1,2 л/мин).

Дети

Фармакокинетические исследования препарата у детей не проводились.

5.3. Данные доклинической безопасности

Связующее исследование токсичности и токсикокинетики препарата Кортимент в сравнении с препаратом Entocort EC, капсулы, 3 мг (АстраЗенека), проведенное на яванских макаках, подтвердило, что для препарата Кортимент характерно отсроченное достижение максимальной концентрации и более низкая выраженность системного воздействия по сравнению с препаратом сравнения при аналогичном токсикологическом профиле.

Данные, полученные при проведении доклинических исследований, свидетельствуют, что будесонид вызывает менее выраженное или сходное с другими глюкокортикостероидами системное воздействие, как увеличение массы тела, атрофия коры надпочечников и тимуса, а также изменение числа лейкоцитов. Подобные, типичные для глюкокортикостероидов реакции, зависящие от дозы, продолжительности применения и наличия сопутствующих заболеваний, могут проявляться у человека.

Будесонид не оказывал влияния на фертильность крыс. У беременных крыс и кроликов будесонид, подобно другим глюкокортикостероидам, вызывал гибель плода или аномалии его развития (уменьшение размера плода, задержка внутриутробного развития и аномалии развития скелета). Сообщалось о расщеплении неба при применении некоторых глюкокортикостероидов у животных. Вероятность развития подобных явлений у человека не установлена (см. раздел 4.6).

При проведении исследований in vitro и in vivo было показано отсутствие у будесонида мутагенных свойств. При длительном применении будесонида у крыс было отмечено небольшое увеличение числа очагов базофильной инфильтрации в печени, а в исследованиях канцерогенного потенциала наблюдались повышенная частота возникновения первичных новообразований в печени, астроцитом (у самцов) и опухолей молочных желез (у самок). Образование опухолей может быть обусловлено специфическим гормон-рецепторным взаимодействием, ускорением метаболизма и анаболических процессов в печени, что продемонстрировали исследования с применением других глюкокортикостероидов на крысах, что позволяет отнести их к реакциям, характерным для всех глюкокортикостероидов.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Вспомогательные вещества:

Стеариновая кислота.

Лецитин соевый.

Целлюлоза микрокристаллическая.

Гидроксипропилцеллюлоза.

Лактозы моногидрат.

Кремния диоксид коллоидный.

Магния стеарат.

Оболочка таблетки:

Метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер (1:1), тип А.

Метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер (1:2), тип В.

Тальк.

Титана диоксид.

Триэтилцитрат.

6.2. Несовместимость

Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)

3 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре не выше 30 °С.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

По 10 таблеток в блистер из фольги полиамид/алюминий/поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 1, 2, 3 или 5 блистеров с инструкцией по применению в картонную пачку.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Нет особых требований к утилизации.

7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Швейцария

Ферринг Интернешнл Сентер СА

Шемин де ла Вергогнасаз 50, 1162 Сан-Пре.

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

Российская Федерация

ООО «Ферринг Фармасетикалз»

115054, г. Москва, Космодамианская наб, д. 52, стр. 4.

Тел.: + 7 (495) 287–0343.

Факс: + 7 (495) 287–0342.

Электронная почта: SafetyMailboxRussia@ferring.com

8. НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

 

9. ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)

Дата первой регистрации:

 

10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА

Обшая характеристика лекарственного препарата Кортимент доступна на информационном портале Евразийского экономического союза в информационно-коммуникационной сети «Интернет» http://eec.eaeunion.org/.

ИНСТРУКЦИЯ

ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

 

Пентаса^®

Регистрационный номер: П N010197

Торговое наименование препарата: Пентаса^®

Международное непатентованное наименование: месалазин

Лекарственная форма: таблетки с пролонгированным высвобождением

Состав

Одна таблетка содержит:

действующее вещество: месалазин 500 мг;

вспомогательные вещества: повидон К 29/32 25 мг, этилцеллюлоза 6-9 мг, магния стеарат 1 мг, тальк 9 мг, микрокристаллическая целлюлоза 207 мг.

Описание

Таблетки круглой формы, белого с сероватым оттенком цвета с многочисленными вкраплениями светло-коричневого цвета с фаской, риской и гравировкой «500 mg» на одной стороне и «PENTASA» на другой.

Фармакотерапевтическая группа: противовоспалительное кишечное средство

Код АТХ: А07ЕС02

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика:

Месалазин – 5-аминосалициловая кислота – представляет собой активный компонент сульфасалазина, применяемого для лечения язвенного колита и болезни Крона. Терапевтический эффект месалазина после перорального введения в большей степени обусловлен местным влиянием на воспаленную ткань кишечника, чем системным действием. Согласно имеющейся информации, выраженность воспаления кишечника у пациентов с язвенным колитом обратно пропорциональна концентрации месалазина в слизистой оболочке кишечника.
При воспалительных заболеваниях кишечника наблюдается усиление миграции лейкоцитов, увеличение выработки цитокинов и производных арахидоновой кислоты (в частности, лейкотриена В4), усиление образования свободных радикалов. Точный механизм действия месалазина до конца не изучен, но установлено, что он активирует γ-формы рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPAR-γ), и подавляет транскрипционный фактор NF-κB в слизистой оболочке кишечника. Месалазин ингибирует лейкоцитарный хемотаксис, снижает выработку цитокинов и лейкотриенов, а также уменьшает образование свободных радикалов в воспаленной кишечной ткани. Точное значение каждого механизма действия в реализации фармакологического действия месалазина не установлено.
При язвенном колите повышен риск развития колоректального рака. Действие месалазина, наблюдаемое в экспериментальных моделях и при проведении биопсии у пациентов, свидетельствует о том, что месалазин препятствует развитию колоректального рака, ассоциированного с язвенным колитом, путем ингибирования внутриклеточных и внеклеточных сигнальных путей, участвующих в развитии колоректального рака у пациентов с язвенным колитом. Тем не менее, результаты мета-анализов с оценкой данных как по целевой, так и по прочим популяциям пациентов, свидетельствуют о неоднозначности клинических данных, касающихся положительных эффектов месалазина с точки зрения риска развития опухолей, ассоциированных с неспецифическим язвенным колитом.

Фармакокинетика:

Терапевтическое действие месалазина проявляется при местном контакте с пораженной слизистой оболочкой кишечника.
Таблетки Пентаса® состоят из микрогранул месалазина, покрытых оболочкой из этилцеллюлозы. При проглатывании таблетки распадаются на микрогранулы, через 1 ч после перорального приема микрогранулы попадают в двенадцатиперстную кишку независимо от приема пищи. Месалазин медленно высвобождается из гранул на протяжении желудочно-кишечного тракта независимо от рН кишечника.

Абсорбция: при пероральном применении биодоступность месалазина составляет около 30% (данные получены при анализе мочи здоровых добровольцев). Максимальная концентрация в плазме достигается через 1-6 ч после приема препарата. Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) при приеме 4 г месалазина 1 раз в день или 2 г месалазина 2 раза в день сравнима, показатель свидетельствует о непрерывном высвобождении месалазина в течение приема препарата. Постоянная концентрация месалазина достигается через 5 дней приема.

	Однократный прием		Постоянный прием
	Cmax, нг/мл	AUC0-24, ч*нг/мл	Cmax, нг/мл	AUC0-24, ч*нг/мл
Месалазин 2 г х 2	5103,51	36456	6803,70	57519
Месалазин 4 г х 1	8561,36	35657	9742,51	50742

Молекулярная масса месалазина 153,13 г/моль; ацетилмесалазина – 195,17 г/моль.
Время прохождения препарата по желудочно-кишечному тракту и биодоступность не изменяются при одновременном приеме с пищей, но AUC может увеличиться.

Распределение: месалазин и его метаболит ацетилмесалазин не проникают через гематоэнцефалический барьер. Около 50 % месалазина и около 80 % ацетилмесалазина связываются с белками плазмы крови.

Метаболизм: месалазин подвергается ацетилированию преимущественно ферментом N-ацетилтрансферазой 1 в слизистой оболочке кишечника и в печени, образуя основной метаболит N-ацетил-5-аминосалициловую кислоту (N-ацетилмесалазин). Реакция ацетилирования может осуществляться при участии кишечных бактерий. Метаболизм препарата не зависит от ацетилирующей способности организма. Соотношение между ацетилмесалазином и месалазином в плазме крови после перорального приема варьирует от 3,5 до 1,5 после приема 500 мг месалазина 3 раза в день и 2 г месалазина 3 раза в день, соответственно, что указывает на дозозависимый характер ацетилирования и кумулятивный эффект.

Выведение: определить точный Т1/2 не представляется возможным из-за медленного высвобождения месалазина в желудочно-кишечном тракте. Однако после того, как препарат покинет желудочно-кишечный тракт, период полувыведения (Т1/2) месалазина составляет примерно 40 минут, Т1/2 метаболита – около 70 минут. Месалазин и его основной метаболит выводятся с мочой и калом. Ацетилмесалазин выводится преимущественно почками.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Стадия обострения язвенного колита

При диарее и повышении кислотности кишечника в период обострения язвенного колита высвобождение месалазина изменяется незначительно. У пациентов с ускоренным прохождением препарата по кишечнику наблюдается выведение 20-25% суточной дозы с мочой. Также наблюдалось увеличение выведения месалазина с калом.

Пациенты с нарушениями функции печени и/или почек

При нарушениях функции печени и/или почек возможно снижение скорости выведения, что повышает риск развития нефротоксических нежелательных реакций.

Показания к применению

• Язвенный колит легкой или средней степени тяжести;
• Болезнь Крона.

Противопоказания 

• Повышенная чувствительность к салицилатам и другим компонентам препарата;
• Тяжелая печеночная или почечная недостаточность;
• Детский возраст до 6 лет.

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

С осторожностью

С осторожностью препарат следует назначать пациентам с нарушениями функции легких, в частности, с бронхиальной астмой, с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, геморрагическим диатезом.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Пентаса® пациентам с почечной/печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, поскольку снижение скорости элиминации и увеличение системной концентрации месалазина повышает риск поражения почек.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Препарат Пентаса^® допускается применять во время беременности, только если ожидаемая польза для матери преобладает над потенциальным риском для плода. Воспалительное заболевание кишечника может повысить риск развития нежелательных эффектов при беременности.

Беременность

Месалазин проникает через плацентарный барьер, его концентрация в крови пуповины ниже, чем в плазме крови матери. Ацетилмесалазин присутствует в пуповине и в плазме крови матери в одинаковой концентрации. Достоверные, четко изложенные результаты исследований применения месалазина у беременных женщин отсутствуют. Согласно опубликованным данным, при применении месалазина не выявлено увеличение частоты врожденных пороков развития. Некоторые данные указывают на повышение частоты преждевременных родов, гибели плода и малого веса новорожденного. Однако вышеперечисленные осложнения могут быть следствием активного воспалительного заболевания кишечника.
Отмечены случаи нарушения со стороны крови и лимфатической системы (лейкопения, тромбоцитопения, анемия) у новорожденных, матери которых принимали препарат Пентаса®.
Отмечен единственный случай нарушения функции почек у новорожденного, мать которого в период беременности длительное время принимала месалазин в высокой дозе (2-4 г, перорально).
В доклинических исследованиях не было показано наличие эмбрио- или фетотоксичности у препарата, возможность влияния на роды и постнатальное развитие.

Лактация

Месалазин выделяется с грудным молоком. Концентрация месалазина в молоке ниже, чем в плазме крови матери, а метаболит присутствует в молоке в той же или в более высокой концентрации. Контролируемое клиническое исследование применения препарата Пентаса^® в период грудного вскармливания не проводилось. Опыт приема препарата в данной группе ограничен. У детей могут развиваться реакции гиперчувствительности (например, диарея), в данном случае грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Согласно результатам доклинических исследований, не выявлено влияния месалазина на фертильность.

Способ применения и дозы

Таблетки рекомендуется принимать после еды, не разжевывая и не измельчая. Для облегчения проглатывания таблетку можно разделить на несколько частей или растворить в 50 мл холодной воды непосредственно перед приемом.   

Взрослые

Острый период

Дозировка подбирается индивидуально. Рекомендованная доза в период обострения до 4 г в сутки, принимаемых однократно или разделенных на 2‑4 приема.

Поддерживающая терапия

Дозировка подбирается индивидуально. Рекомендуемая доза 2 г месалазина в сутки. Для лечения болезни Крона препарат может быть назначен в суточной дозе до 4 г, разделенной на несколько приемов.

Дети старше 6 лет 

Имеются ограниченные данные о применении месалазина у детей в возрасте от 6 до 18 лет.

Острый период

Дозировка подбирается индивидуально. Рекомендованная доза в период обострения составляет 30 – 50 мг месалазина на килограмм массы тела в сутки (мг/кг/сутки) в несколько приемов, максимальная разовая доза не более 75 мг/кг/сутки, максимальная суточная доза не более 4 г.

Поддерживающая терапия

Доза подбирается индивидуально. Рекомендованная поддерживающая доза составляет 15 – 30 мг/кг/сутки, разделенная на несколько приемов, максимальная суточная доза не более 2 г (4 г – для лечения болезни Крона).
Детям с массой тела менее 40 кг рекомендуется назначать 1/2 дозы для взрослых, детям с массой тела более 40 кг рекомендуется назначать дозы для взрослых.
Продолжительность терапии определяется лечащим врачом.

Побочное действие

Наиболее часто при применении препарата Пентаса® наблюдается диарея, тошнота, боль в животе, головная боль, рвота и кожные высыпания. При применении лекарственного препарата иногда наблюдаются реакции гиперчувствительности и медикаментозная лихорадка, также были получены сообщения о развитии ассоциированных с терапией месалазином тяжелых кожных нежелательных реакций, включая лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН).
Частота побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности нежелательных реакций отсутствуют).

Системно-органный класс	Часто	Редко	Очень редко	Частота не установлена
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы			Изменения картины крови (анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз, нейтропения, лейкопения (в т.ч. гранулоцитопения), панцитопения, тромбоцитопения, эозинофилия (как проявление аллергической реакции))
Нарушения со стороны иммунной системы			Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Головокружение	Периферическая нейропатия, доброкачественная внутричерепная гипертензия (у пациентов в пубертатном возрасте)
Нарушения со стороны сердца		Миокардит*, перикардит*	Экссудативный перикардит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения			Аллергические реакции и фиброзные изменения легких (в т.ч. одышка, кашель, бронхоспазм, аллергический альвеолит, легочная эозинофилия, интерстициальная пневмония, инфильтрация в легких, пневмонит)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея, боль в животе, тошнота, рвота, метеоризм	Острый панкреатит*, повышение содержания амилазы (в крови и/или в моче)	Обострение симптомов колита
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Повышение активности печеночных ферментов (трансаминаз) и лабораторных признаков холестаза (щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и билирубина), гепатотоксичность (гепатит*, холестатический гепатит, цирроз, печеночная недостаточность)
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Кожные высыпания (в т.ч. крапивница, эритема)	Фотосенсибилизация**	Обратимая алопеция, отек Квинке, аллергический дерматит, эритема многоформная	Синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани			Миалгия, артралгия, волчаночноподобный синдром (системная красная волчанка)
Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей			Нарушение функции почек, включая интерстициальный нефрит* (острый и хронический), нефротический синдром, почечную недостаточность (острую/ хроническую)	Нефролитиаз***, изменение цвета мочи***
Нарушение со стороны половых органов и молочной железы			Обратимая олигоспермия
Общие расстройства и нарушения в месте введения			Лекарственная лихорадка

* Механизм развития нежелательных реакций, предположительно, носит аллергический характер.
** Сообщалось о более выраженных нежелательных реакциях у пациентов с заболеваниями кожи в анамнезе (например, при атопическом дерматите и атопической экземе).
*** См. раздел «Особые указания».
Развитие некоторых нежелательных реакций может быть связано с воспалительным заболеванием кишечника.
Если любой из указанных в инструкции эффектов усугубляется, или вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Случаи передозировки препаратом Пентаса® редки. При передозировке отсутствуют признаки нефротоксичности или гепатотоксичности, но могут проявиться симптомы отравления салицилатами.
Имеются сообщения о пациентах, принимавших месалазин в дозировке 8 г в течение месяца без побочных явлений.
Специфический антидот отсутствует. Рекомендуется проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. При лечении в стационаре необходим тщательный контроль за функцией почек.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследования лекарственных взаимодействий препарата Пентаса® не проводились.
При одновременном назначении препарата Пентаса® с азатиоприном или 6-меркаптопурином, или тиогуанином повышается частота миелосупрессивного действия, однако механизм данного взаимодействия не установлен. Необходим регулярный контроль картины крови и коррекция дозы тиопуринов при необходимости.
Одновременное назначение препарата Пентаса® и других лекарственных средств, обладающих нефротоксичностью, например, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и азатиоприна, повышает риск развития побочных реакций со стороны почек.
Препарат Пентаса® замедляет абсорбцию цианокобаламина (витамина В12), усиливает гипогликемическое действие производных сульфонилмочевины, ульцерогенность глюкокортикостероидов, токсичность метотрексата, ослабляет активность фуросемида, спиронолактона, сульфаниламидов, рифампицина и варфарина, увеличивает эффективность урикозурических лекарственных средств (блокаторов канальцевой секреции). При одновременном применении препаратов месалазина и дигоксина всасывание дигоксина снижается.

Особые указания

До начала приема препарата и при лечении по назначению врача необходимо проводить биохимический анализ крови (активность АСТ, АЛТ, концентрация креатинина в плазме крови), определение числа форменных элементов крови и экспресс-анализ мочи (тест-полоски). Через 14 дней после начала лечения препаратом Пентаса® необходимо повторить обследование пациента, а затем обследовать еще 2-3 раза с интервалом в 4 недели. При хорошей переносимости лечения повторное обследование проводится каждые 3 месяца. При появлении других симптомов необходимо обратиться к врачу.
Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с гиперчувствительностью к сульфасалазину (риск развития аллергической реакции на салицилаты). Большинство пациентов с непереносимостью или гиперчувствительностью к сульфасалазину могут принимать препарат Пентаса®, не опасаясь риска развития нежелательных реакций. Пациенты, ранее принимавшие сульфасалазин, при приеме которого развивались нежелательные реакции, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением в начале терапии препаратом Пентаса®. Были получены сообщения о развитии тяжелых кожных нежелательных реакций, включая лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), ассоциированных с терапией месалазином. В случае появления острых симптомов непереносимости препарата (спазмов и боли в животе, лихорадки и сильной головной боли и/или первых проявлениях признаков и симптомов тяжелых кожных реакций, таких как кожные высыпания, высыпания на слизистых оболочках или любые другие признаки гиперчувствительности) прием препарата необходимо прекратить.
Не рекомендуется назначать препарат пациентам с нарушением функции печени и пациентам с нарушением гемостаза.
Не рекомендуется прием препарата Пентаса® при нарушении функции почек. Нарушение функции почек, выявленное при приеме месалазина, может быть вызвано его нефротоксичностью. Одновременное назначение других нефротоксичных препаратов (например, НПВП или азатиоприна) может повышать риск возникновения нарушений функции почек. Необходим тщательный контроль за состоянием пациентов с заболеваниями легких, в т.ч. с бронхиальной астмой, при приеме месалазина.
Рекомендуется назначать препарат Пентаса® с осторожностью пациентам с язвой желудка в стадии обострения.
Редко отмечают развитие нежелательных реакций со стороны сердца (миокардит, перикардит). Очень редко отмечалась серьезная дискразия крови. Одновременное применение месалазина с азатиоприном, 6-меркаптопурином или тиогуанином может повысить риск дискразии крови. При возникновении симптомов данных заболеваний прием препарата следует прекратить.
Пациенты с воспалительным заболеванием кишечника подвержены риску развития нефролитиаза. Были получены сообщения о случаях развития нефролитиаза с содержанием месалазина на фоне проводимой терапии месалазином. Необходимо обеспечить адекватное потребление жидкости при приеме месалазина.
При применении месалазина моча может окрашиваться в красно-коричневый цвет после контакта с натрия гипохлоритом (например, при использовании в санузлах чистящих средств, содержащих натрия гипохлорит).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Пентаса^® не влияет на способность управлять автомобилем и механизмами. При появлении нежелательных явлений (таких как головокружение и др.) следует воздержаться от указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Таблетки с пролонгированным высвобождением, 500 мг.
По 10 таблеток в блистер из алюминиевой фольги. По 2, 5, или 10 блистеров с инструкцией по применению в картонную пачку.
На картонную пачку возможно нанесение перфорации для контроля первого вскрытия.

Срок годности

3 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Держатель (владелец) регистрационного удостоверения

Ферринг Интернешнл Сентер СА
Шемин де ла Вергогнасаз 50, 1162 Сан-Пре, Швейцария

Производитель

Ферринг Интернешнл Сентер СА
Шемин де ла Вергогнасаз 50, 1162 Сан-Пре, Швейцария

Наименование и адрес организации, уполномоченной держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата на принятие претензий от потребителя

ООО «Ферринг Фармасетикалз»
115054, г. Москва, Космодамианская наб., д.52, стр.4.
Тел.: + 7 (495) 287-0343.
Факс: +7 (495) 287-0342.

ИНСТРУКЦИЯ

ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Пентаса^®

Регистрационный номер: ЛП-002648

Торговое наименование препарата: Пентаса^®

Международное непатентованное наименование: месалазин

Лекарственная форма: гранулы с пролонгированным высвобождением для приема внутрь

Состав на 1 пакетик

дозировка 1 г:

действующее вещество: месалазин 1000 мг;

вспомогательные вещества: этилцеллюлоза 4-15 мг, повидон К 29/32 50 мг.

дозировка 2 г:

действующее вещество: месалазин 2000 мг;

вспомогательные вещества: этилцеллюлоза 8-30 мг, повидон К 29/32 100 мг.

Описание

Цилиндрические гранулы от беловато-серого до светло-беловато-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противовоспалительное кишечное средство

Код АТХ: А07ЕС02

 

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика:

Месалазин – 5-аминосалициловая кислота – представляет собой активный компонент сульфасалазина, применяемого для лечения язвенного колита и болезни Крона. Терапевтический эффект месалазина после перорального введения в большей степени обусловлен местным влиянием на воспаленную ткань кишечника, чем системным действием. Согласно имеющейся информации, выраженность воспаления кишечника у пациентов с язвенным колитом обратно пропорциональна концентрации месалазина в слизистой оболочке кишечника.

При воспалительных заболеваниях кишечника наблюдается усиление миграции лейкоцитов, увеличение выработки цитокинов и производных арахидоновой кислоты (в частности, лейкотриена В4), усиление образования свободных радикалов. Точный механизм действия месалазина до конца не изучен, но установлено, что он активирует γ-формы рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPAR-γ), и подавляет транскрипционный фактор NF-κB в слизистой оболочке кишечника. Месалазин ингибирует лейкоцитарный хемотаксис, снижает выработку цитокинов и лейкотриенов, а также уменьшает образование свободных радикалов в воспаленной кишечной ткани. Точное значение каждого механизма действия в реализации фармакологического действия месалазина не установлено.

При язвенном колите повышен риск развития колоректального рака. Действие месалазина, наблюдаемое в экспериментальных моделях и при проведении биопсии у пациентов, свидетельствует, что месалазин препятствует развитию колоректального рака, ассоциированного с язвенным колитом, путем ингибирования внутриклеточных и внеклеточных сигнальных путей, участвующих в развитии колоректального рака у пациентов с язвенным колитом. Тем не менее, результаты мета-анализов с оценкой данных как по целевой, так и по прочим популяциям пациентов, свидетельствуют о неоднозначности клинических данных, касающихся положительных эффектов месалазина с точки зрения риска развития опухолей, ассоциированных с неспецифическим язвенным колитом.

Фармакокинетика:

Терапевтическое действие месалазина проявляется при местном контакте с пораженной слизистой оболочкой кишечника.

Гранулы Пентаса^® представляют собой микрогранулы месалазина, покрытые оболочкой из этилцеллюлозы. При пероральном применении через 1 ч микрогранулы попадают в двенадцатиперстную кишку независимо от приема пищи. Месалазин медленно высвобождается из микрогранул на протяжении желудочно-кишечного тракта независимо от рН кишечника.

Абсорбция: при пероральном применении биодоступность месалазина составляет около 30% (данные получены при анализе мочи здоровых добровольцев). Максимальная концентрация в плазме достигается через 1-6 ч после приема препарата. Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) при приеме 4 г месалазина 1 раз в день или 2 г месалазина 2 раза в день сравнима, показатель свидетельствует о непрерывном высвобождении месалазина в течение приема препарата. Постоянная концентрация месалазина достигается через 5 дней приема.

	Однократный прием		Постоянный прием
	Cmax, нг/мл	AUC0-24, ч*нг/мл	Cmax, нг/мл	AUC0-24, ч*нг/мл
Месалазин 2 г х 2	5103,51	36456	6803,70	57519
Месалазин 4 г х 1	8561,36	35657	9742,51	50742

Молекулярная масса месалазина 153,13 г/моль; ацетилмесалазина – 195,17 г/моль.

Время прохождения препарата по желудочно-кишечному тракту и биодоступность не изменяются при одновременном приеме с пищей, но AUC может увеличиться.  

Распределение: месалазин и его метаболит ацетилмесалазин не проникают через гематоэнцефалический барьер. Около 50 % месалазина и около 80 % ацетилмесалазина связываются с белками плазмы.

Метаболизм: месалазин подвергается ацетилированию преимущественно ферментом N-ацетилтрансферазой 1 в слизистой оболочке кишечника и в печени, образуя основной метаболит N-ацетил-5-аминосалициловую кислоту (N-ацетилмесалазин). Реакция ацетилирования может осуществляться при участии кишечных бактерий. Метаболизм препарата не зависит от ацетилирующей способности организма. Соотношение между ацетилмесалазином и месалазином в плазме крови после перорального приема варьирует от 3,5 до 1,5 после приема 500 мг месалазина 3 раза в день и 2 г месалазина 3 раза в день, соответственно, что указывает на дозозависимый характер ацетилирования и кумулятивный эффект.  

Выведение: определить точный Т_1/2 не представляется возможным из-за медленного высвобождения месалазина в желудочно-кишечном тракте. Однако после того, как препарат покинет желудочно-кишечный тракт, период полувыведения (Т_1/2) месалазина составляет примерно 40 минут, Т_1/2 метаболита – около 70 минут.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Стадия обострения язвенного колита

При диарее и повышении кислотности кишечника в период обострения язвенного колита высвобождение месалазина изменяется незначительно. У пациентов с ускоренным прохождением препарата по кишечнику наблюдается выведение 20-25% суточной дозы с мочой. Также наблюдалось увеличение выведения месалазина с калом.

Показания к применению

• Язвенный колит легкой или средней степени тяжести;
• Болезнь Крона.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к салицилатам и другим компонентам препарата;
• Нарушение функции печени и/или почек тяжелой степени;
• Детский возраст до 6 лет.

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

С осторожностью

С осторожностью препарат следует назначать пациентам с нарушениями функции легких, в частности, с бронхиальной астмой, с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, геморрагическим диатезом.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Пентаса^® пациентам с нарушениями функции печени и/или почек легкой и средней степени тяжести, поскольку снижение скорости элиминации и увеличение системной концентрации месалазина повышает риск поражения почек.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Препарат Пентаса^® допускается применять во время беременности, только если ожидаемая польза для матери преобладает над потенциальным риском для плода. Воспалительное заболевание кишечника может повысить риск развития нежелательных эффектов при беременности.

Беременность

Месалазин проникает через плацентарный барьер, его концентрация в крови пуповины ниже, чем в плазме крови матери. Ацетилмесалазин присутствует в пуповине и в плазме крови матери в одинаковой концентрации. В доклинических исследованиях не было показано наличие эмбрио- или фетотоксичности у препарата, возможность влияния на роды и постнатальное развитие. Достоверные, четко изложенные результаты исследований применения месалазина у беременных женщин отсутствуют. Согласно опубликованным данным, при применении месалазина не выявлено увеличение частоты врожденных пороков развития. Некоторые данные указывают на повышение частоты преждевременных родов, гибели плода и малого веса новорожденного. Однако вышеперечисленные осложнения могут быть следствием активного воспалительного заболевания кишечника.

Отмечены случаи нарушения со стороны крови и лимфатической системы (лейкопения, тромбоцитопения, анемия) у новорожденных, матери которых принимали препарат Пентаса^®.

Отмечен единственный случай нарушения функции почек у новорожденного, мать которого в период беременности длительное время принимала месалазин в высокой дозе (2-4 г, перорально).

Лактация

Месалазин выделяется с грудным молоком. Концентрация месалазина в молоке ниже, чем в плазме крови матери, а метаболит присутствует в молоке в той же или в более высокой концентрации. Контролируемое клиническое исследование применения препарата Пентаса^® в период грудного вскармливания не проводилось. Опыт приема препарата в данной группе ограничен. У детей могут развиваться реакции гиперчувствительности (например, диарея), в данном случае грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Согласно результатам доклинических исследований, не выявлено влияния месалазина на фертильность.

Способ применения и дозы

Гранулы рекомендуется принимать после еды, не разжевывая. Содержимое одного пакетика высыпать на язык и запить водой или апельсиновым соком.

Препарат можно принимать с йогуртом.

Взрослые

Острый период

Дозировка подбирается индивидуально. Рекомендованная доза в период обострения до 4 г в сутки, принимаемых однократно или разделенных на 2-4 приема.

Поддерживающая терапия

Дозировка подбирается индивидуально. Рекомендуемая доза 2 г месалазина в сутки. Для лечения болезни Крона препарат может быть назначен в суточной дозе до 4 г, разделенной на несколько приемов.

Дети старше 6 лет 

Имеются ограниченные данные о применении месалазина у детей в возрасте от 6 до 18 лет.

Острый период

Дозировка подбирается индивидуально. Рекомендованная доза в период обострения составляет 30 – 50 мг месалазина на килограмм массы тела в сутки (мг/кг/сутки) в несколько приемов, максимальная разовая доза не более 75 мг/кг/сутки, максимальная суточная доза не более 4 г.

Поддерживающая терапия

Доза подбирается индивидуально. Рекомендованная поддерживающая доза составляет 15 – 30 мг/кг/сутки, разделенная на несколько приемов, максимальная суточная доза не более 2 г (4 г – для лечения болезни Крона).

Детям с массой тела менее 40 кг рекомендуется назначать 1/2 дозы для взрослых, детям с массой тела более 40 кг рекомендуется назначать дозы для взрослых.

Продолжительность терапии определяется лечащим врачом.

Побочное действие

Наиболее часто при применении препарата Пентаса^® наблюдается диарея, тошнота, боль в животе, головная боль, рвота и кожные высыпания. У некоторых пациентов возникали реакции гиперчувствительности и повышение температуры тела, также были получены сообщения о развитии ассоциированных с терапией месалазином тяжелых кожных нежелательных реакций, включая лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН).

Частота побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют).

Системно-органный класс	Часто	Редко	Очень редко	Частота не установлена
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы			Изменения картины крови (анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз, нейтропения, лейкопения (в т.ч. гранулоцитопения), панцитопения, тромбоцитопения, эозинофилия (как проявление аллергической реакции))
Нарушения со стороны иммунной системы			Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Головокружение	Периферическая нейропатия, доброкачественная внутричерепная гипертензия (у пациентов в пубертатном возрасте)
Нарушения со стороны сердца		Миокардит*, перикардит*	Экссудативный перикардит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения			Аллергические реакции и фиброзные изменения легких (в т.ч. одышка, кашель, бронхоспазм, аллергический альвеолит, легочная эозинофилия, интерстициальная пневмония, инфильтрация в легких, пневмонит)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея, боль в животе, тошнота, рвота, метеоризм	Острый панкреатит*, повышение содержания амилазы (в крови и/или в моче)	Обострение симптомов колита
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Повышение активности печеночных ферментов (трансаминаз) и лабораторных признаков холестаза (щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и билирубина), гепатотоксичность (гепатит*, холестатический гепатит, цирроз, печеночная недостаточность)
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Кожные высыпания (в т.ч. крапивница, эритема)	Фотосенсибилизация**	Обратимая алопеция, отек Квинке, аллергический дерматит, эритема многоформная	Синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани			Миалгия, артралгия, волчаночноподобный синдром (системная красная волчанка)
Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей			Нарушение функции почек, включая интерстициальный нефрит* (острый и  хронический), нефротический синдром, почечную недостаточность (острую/хроническую)	Нефролитиаз***, изменение цвета мочи***
Нарушение со стороны половых органов и молочной железы			Обратимая олигоспермия
Общие расстройства и нарушения в месте введения			Лекарственная лихорадка

 

* Механизм развития побочных реакций, предположительно, носит аллергический характер.

** Сообщалось о более выраженных нежелательных реакциях у пациентов с заболеваниями кожи в анамнезе (например, при атопическом дерматите и атопической экземе).

*** См. раздел «Особые указания».

Развитие некоторых побочных реакций может быть связано с воспалительным заболеванием кишечника.

Если любой из указанных в инструкции эффектов усугубляется, или вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Случаи передозировки препаратом Пентаса^® редки. При передозировке отсутствуют признаки нефротоксичности или гепатотоксичности, но могут проявиться симптомы отравления салицилатами.

Имеются сообщения о пациентах, принимавших месалазин в дозировке 8 г в течение месяца без побочных явлений.

Специфический антидот отсутствует. Рекомендуется проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. При лечении в стационаре необходим тщательный контроль за функцией почек.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследования лекарственных взаимодействий препарата Пентаса^® не проводились.

При одновременном назначении препарата Пентаса^® с азатиоприном или 6-меркаптопурином, или тиогуанином повышается частота миелосупрессивного действия, однако механизм данного взаимодействия не установлен. Необходим регулярный контроль картины крови и коррекция дозы тиопуринов при необходимости.

Одновременное назначение препарата Пентаса^® и других лекарственных средств, обладающих нефротоксичностью, например, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и азатиоприна, повышает риск развития побочных реакций со стороны почек.

Препарат Пентаса^® замедляет абсорбцию цианокобаламина (витамина В₁₂), усиливает гипогликемическое действие производных сульфонилмочевины, ульцерогенность глюкокортикостероидов, токсичность метотрексата, ослабляет активность фуросемида, спиронолактона, сульфаниламидов, рифампицина и варфарина, увеличивает эффективность урикозурических лекарственных средств (блокаторов канальцевой секреции). При одновременном применении препаратов месалазина и дигоксина всасывание дигоксина снижается.

Особые указания

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с гиперчувствительностью к сульфасалазину (риск развития аллергической реакции на салицилаты). Были получены сообщения о развитии тяжелых кожных нежелательных реакций, включая лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), ассоциированных с терапией месалазином. В случае появления острых симптомов непереносимости препарата (спазмов и боли в животе, лихорадки и сильной головной боли и/или первых проявлениях признаков и симптомов тяжелых кожных реакций, таких как кожные высыпания, высыпания на слизистых оболочках или любые другие признаки гиперчувствительности) прием препарата Пентаса^® необходимо прекратить.

Препарат Пентаса^® следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции печени. До начала приема препарата и при лечении необходимо контролировать активность АСТ и АЛТ.

Не рекомендуется назначать препарат пациентам с нарушением функции почек и пациентам с нарушением гемостаза. В течение всего курса лечения препаратом Пентаса^® следует регулярно контролировать концентрацию креатинина в крови для оценки функции почек, особенно тщательно в начале терапии. До начала и во время лечения препаратом по назначению врача следует проводить экспресс-анализ мочи (тест-полоски).

Нарушение функции почек, выявленное при приеме месалазина, может быть вызвано его нефротоксичностью. Одновременное назначение других нефротоксичных препаратов (например, НПВП или азатиоприна) может повышать риск возникновения нарушений функции почек.

Рекомендуется назначать препарат Пентаса^® с осторожностью пациентам с язвой желудка в стадии обострения.

Необходим тщательный контроль за состоянием пациентов с заболеваниями легких, в т.ч. с бронхиальной астмой, при приеме месалазина.

Редко отмечают развитие нежелательных реакций со стороны сердца (миокардит, перикардит). Очень редко отмечалась серьезная дискразия крови. При возникновении симптомов данных заболеваний прием препарата следует прекратить.

Пациенты с воспалительным заболеванием кишечника подвержены риску развития нефролитиаза. Были получены сообщения о случаях развития нефролитиаза с содержанием месалазина на фоне проводимой терапии месалазином. Необходимо обеспечить адекватное потребление жидкости при приеме месалазина.

До начала лечения и при приеме препарата по назначению врача необходимо проводить анализ крови на определение различных форменных элементов крови.

При приеме препарата Пентаса^® через 14 дней после начала лечения необходимо провести полное обследование пациента, а также повторить 2‑3 раза с интервалом в 4 недели. При хорошей переносимости лечения повторное обследование проводится каждые 3 месяца. При появлении других симптомов необходимо обратиться к врачу.

При применении месалазина моча может окрашиваться в красно-коричневый цвет после контакта с натрия гипохлоритом (например, при использовании в санузлах чистящих средств, содержащих натрия гипохлорит).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Пентаса^® не влияет на способность управлять автомобилем и механизмами. При появлении нежелательных явлений (таких как головокружение и др.) следует воздержаться от указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Гранулы с пролонгированным высвобождением для приема внутрь, 1 г и 2 г.

По 1 г или 2 г гранул в пакетик из полиэфира / алюминиевой фольги / полиэтилена низкой плотности.

Дозировка 1 г: по 50, 60, 100, 120 или 150 пакетиков в картонной пачке с инструкцией по применению.

Дозировка 2 г: по 30, 50, 60 или 120 пакетиков в картонной пачке с инструкцией по применению.

Возможно наличие контроля первого вскрытия.

Срок годности

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Держатель (владелец) регистрационного удостоверения

Ферринг Интернешнл Сентер СА

Шемин де ла Вергогнасаз 50, 1162 Сан-Пре, Швейцария.

Производитель

Ферринг Интернешнл Сентер СА

Шемин де ла Вергогнасаз 50, 1162 Сан-Пре, Швейцария.

Наименование и адрес организации, уполномоченной держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата на принятие претензий от потребителя

ООО «Ферринг Фармасетикалз»                         

115054, г. Москва, Космодамианская наб., д.52, стр.4.

Тел.: + 7 (495) 287-0343.                                                 

Факс: +7 (495) 287-0342.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Пентаса, 1 г, суппозитории ректальные

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Действующее вещество: месалазин.

Каждый суппозиторий ректальный содержит 1000 мг месалазина.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Суппозитории ректальные.

Суппозитории овальной формы, от белого до белого с желтовато-коричневым оттенком цвета, с многочисленными вкраплениями светло-серого цвета.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1. Показания к применению

Препарат Пентаса показан к применению у взрослых для лечения язвенного проктита (язвенного колита с поражением дистальных отделов толстой кишки).

4.2. Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

1 суппозиторий 1 раз в день.

Дети  

Вследствие ограниченности клинических данных безопасность и эффективность препарата Пентаса у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены.

Способ применения

Ректально. Для достижения желаемого терапевтического эффекта препарат Пентаса, суппозитории ректальные, следует применять регулярно и непрерывно.

Перед введением суппозиториев рекомендуется опорожнить кишечник.

Вводить суппозиторий можно, используя напальчник.

Суппозиторий вводится прямо в прямую кишку до прекращения сопротивления мышечного жома. Для облегчения применения, суппозиторий можно увлажнить водой. Средняя продолжительность лечения составляет 8–12 недель, критерием эффективности лечения является достижение клинико-эндоскопической ремиссии.

4.3. Противопоказания

• гиперчувствительность к месалазину, или к другим салицилатам, или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;
• печеночная или почечная недостаточность тяжелой степени тяжести;
• детский возраст до 18 лет.

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

До начала применения препарата и в ходе терапии по назначению врача необходимо провести развернутый общий анализ крови (число форменных элементов крови) и биохимический анализ крови (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), концентрация креатинина в сыворотке крови) и экспресс-анализ мочи (тест-полоски). Через 14 дней после начала применения препарата Пентаса необходимо провести полное обследование пациента, а также повторять 2–3 раза с интервалом в 4 недели.

При хорошей переносимости терапии повторное обследование проводится каждые 3 месяца. При появлении других симптомов необходимо провести обследование пациента. Следует соблюдать осторожность при терапии пациентов с гиперчувствительностью с сульфасалазину (риск развития аллергической реакции на салицилаты). Большинство пациентов с непереносимостью или гиперчувствительностью к сульфасалазину могут применять препарат Пентаса, не опасаясь риска развития нежелательных реакций (НР). Пациенты, ранее принимавшие сульфасалазин, при приеме которого развивались НР, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением в начале терапии препаратом.

Были получены сообщения о развитии тяжелых кожных НР, включая лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), ассоциированных с терапией месалазином.

В случае появления острых симптомов непереносимости препарата, например, спазмов в животе, боли в животе, лихорадки и сильной головной боли, и/или симптомов тяжелых кожных реакций, таких как кожные высыпания, высыпания на слизистых оболочках или любые другие признаки гиперчувствительности, применение препарата следует прекратить.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести.

Не рекомендуется применение препарата Пентаса у пациентов при почечной недостаточности, поскольку снижение скорости элиминации и увеличение системной концентрации месалазина повышает риск поражения почек. Нарушение функции почек, выявленное при применении месалазина, может быть вызвано его нефротоксичностью. Одновременное применение других нефротоксичных препаратов (например, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или азатиоприна) может повышать риск развития нарушений функции почек.

С осторожностью препарат следует применять у пациентов с геморрагическим диатезом, с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (возможен незначительный риск гемолиза при применении в рекомендуемой дозе).

При применении месалазина сообщалось о случаях развития нефролитиаза, включая образование камней, на 100 % состоящих из месалазина. Необходимо обеспечить достаточное потребление жидкости во время терапии.

Необходим тщательный контроль за состоянием пациентов с заболеваниями легких, в том числе с бронхиальной астмой, при применении препарата Пентаса.

Редко отмечают развитие реакций гиперчувствительности со стороны сердца (миокардит, перикардит). Очень редко отмечалась серьезная дискразия крови. При одновременном применении месалазина с азатиоприном, 6-меркаптопурином или тиогуанином риск развития дискразии крови повышается (см. раздел 4.5). При возникновении симптомов данных заболеваний применение препарата следует прекратить.

При применении месалазина моча может окрашиваться в красно-коричневый цвет после контакта с натрия гипохлоритом (например, при использовании в санузлах чистящих средств, содержащих натрия гипохлорит).

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Исследования взаимодействия не проводились.

При одновременном применении месалазина с азатиоприном или 6-меркаптопурином или тиогуанином повышается частота миелосупрессивного действия, исключить вероятность взаимодействия не представляется возможным. Механизм данного взаимодействия не установлен. Необходим регулярный контроль числа лейкоцитов и коррекция дозы тиопурина при необходимости.

Одновременное применение препаратов с установленным нефротоксическим действием, таких как НПВП, и азатиоприна повышает риск развития нежелательных реакций со стороны почек.

Месалазин замедляет абсорбцию цианокобаламина (витамина В12); усиливает гипогликемическое действие производных сульфонилмочевины, ульцерогенность глюкокортикостероидов, токсичность метотрексата; ослабляет действие фуросемида, спиронолактона, сульфаниламидов, рифампицина; увеличивает эффективность урикозурических лекарственных средств (блокаторов канальцевой секреции).

При одновременном применении препаратов месалазина и дигоксина всасывание дигоксина снижается.

Месалазин может снижать антикоагулянтный эффект варфарина.

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Беременность  

Препарат Пентаса допускается применять во время беременности, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. У беременных пациенток с воспалительными заболеваниями кишечника повышен риск развития НР.

Месалазин проникает через плацентарный барьер, его концентрация в крови пуповины ниже, чем в плазме крови матери. Метаболит месалазина, ацетилмесалазин, присутствует в пуповине и в плазме крови матери в одинаковой концентрации. Результаты клинических исследований применения месалазина у беременных женщин отсутствуют. Согласно опубликованным данным при применении месалазина не выявлено увеличение частоты врожденных пороков развития. Некоторые данные указывают на повышение частоты преждевременных родов, мертворождения и малого веса новорожденного. Однако вышеперечисленные осложнения могут быть следствием обострения воспалительного заболевания кишечника.

Отмечены случаи нарушений со стороны крови (лейкопения, тромбоцитопения, анемия) у новорожденных, матери которых применяли месалазин.

Отмечен единственный случай почечной недостаточности у новорожденного, мать которого во время беременности длительное время принимала месалазин внутрь в высокой дозе (2–4 г).

В доклинических исследованиях не было показано наличие у месалазина эмбрио- или фетотоксичности и влияния на роды и постнатальное развитие.

Лактация  

Месалазин проникает в грудное молоко. Концентрация месалазина в грудном молоке ниже, чем в плазме крови матери, а метаболит присутствует в молоке в той же или в более высокой концентрации. Контролируемые клинические исследования применения препарата Пентаса в период грудного вскармливания не проводились. Опыт применения месалазина в период грудного вскармливания ограничен. У детей могут развиваться реакции гиперчувствительности, например, диарея, в этом случае грудное вскармливание следует прекратить.

Препарат Пентаса допускается применять во время грудного вскармливания, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Фертильность  

Согласно результатам доклинических исследований, не выявлено влияния месалазина на фертильность.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Препарат Пентаса не влияет на способность транспортными средствами и работать с механизмами. При появлении НР (таких как головокружение и др.) следует воздержаться от указанных видов деятельности.

4.8. Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми НР при применении месалазина, выявленными в клинических исследованиях, являются диарея, тошнота, боль в животе, головная боль, рвота и кожная сыпь.

Иногда могут развиваться реакции гиперчувствительности и лекарственная лихорадка. При применении месалазина сообщалось о развитии тяжелых кожных НР, включая лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) (см. раздел 4.4).

После введения суппозитория могут развиваться местные реакции, такие как зуд и дискомфорт в области заднего прохода, болезненные позывы к дефекации.

Табличное резюме нежелательных реакций

Частота НР: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В рамках одной градации частоты НР расположены в порядке убывания их серьезности.

Системно- органный класс	Часто	Редко	Очень редко	Частота неизвестна
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы			Изменение картины крови (анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз, нейтропения, лейкопения (включая гранулоцитопени ю), панцитопения, тромбоцитопения, эозинофилия (как проявление аллергической реакции))
Нарушения со стороны иммунной системы			Реакции гиперчувствитель ности, включая анафилактически е реакции
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Головокружение	Периферическая нейропатия, доброкачественна я внутричерепная

 

			гипертензия у подростков
Нарушения со стороны сердца		Миокардит*, перикардит*	Экссудативный перикардит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения			Аллергические реакции и фиброзные изменения легких (включая одышку, кашель, бронхоспазм, аллергический альвеолит, легочную эозинофилию, интерстициальну ю пневмонию, инфильтрат в легких, пневмонит)
Желудочно- кишечные нарушения	Диарея, боль в животе, тошнота, рвота, метеоризм	Острый панкреатит*, повышение активности амилазы (в крови и/или моче)	Обострение симптомов колита
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Повышение активности печеночных трансаминаз и лабораторных признаков холестаза (щелочной

 

			фосфатазы, гамма-глутамилтрансфе разы и билирубина), гепатотоксичност ь (в т.ч. гепатит*, холестатический гепатит, цирроз, острая печеночная недостаточность)
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Кожная сыпь (в т.ч. крапивница, эритема)	Фотосенсибилиза ция**	Обратимая алопеция, отек Квинке, аллергический дерматит, многоформная эритема	Синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани			Миалгия, артралгия, волчаночноподоб ный синдром (системная красная волчанка)
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей			Нарушение функции почек, включая интерстициальны	Нефролитиаз***, изменение цвета мочи***

 

			й нефрит* (острый и хронический), нефротический синдром, почечную недостаточность (острую/хроничес кую)
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез			Олигоспермия (обратимая)
Общие нарушения и реакции в месте введения	Дискомфорт и раздражение в области заднего прохода, зуд, тенезмы		Лекарственная лихорадка

* Механизм развития НР (миокардита, перикардита, панкреатита, нефрита, гепатита), предположительно, носит аллергический характер.

** Сообщалось о более выраженных нежелательных реакциях у пациентов с заболеваниями кожи, такими как атопический дерматит и атопическая экзема, в анамнезе.

*** Дополнительную информацию см. в разделе 4.4.

Развитие некоторых НР может быть связано с воспалительным заболеванием кишечника.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения Российской Федерации

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 (800) 550–99–03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-коммуникационной сети «Интернет»:
https://roszdravnadzor.gov.ru/

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских

изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства

здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. Амангелді Иманова, д. 13

Телефон: +7 (7172) 235–135

Электронная почта: pdlc@dari.kz

Сайт в информационно-коммуникационной сети «Интернет»: http://www.ndda.kz/

4.9. Передозировка

Симптомы  

Случаи передозировки препаратом Пентаса редки. При передозировке отсутствуют признаки нефротоксичности или гепатотоксичности, но могут проявиться симптомы отравления салицилатами, тошнота, рвота, слабость, сонливость, гипервентиляция и отек легких. Имеются сообщения о пациентах, принимавших месалазин в дозе 8 г в течение месяца без развития нежелательных реакций.

Лечение  

Специфический антидот отсутствует. Рекомендуется проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. При лечении в стационаре необходим тщательный контроль за функцией почек.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа:противодиарейные, кишечные противовоспалительные/противомикробные средства; кишечные противовоспалительные средства; аминосалициловая кислота и подобные средства.

Код АТХ: A07EC02

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Месалазин представляет собой активный метаболит сульфасалазина, применяемого для терапии язвенного колита и болезни Крона. Терапевтический эффект месалазина в большей степени обусловлен местным противовоспалительным действием на слизистую оболочку кишечника, а не системным действием. Согласно имеющейся информации, выраженность воспаления кишечника у пациентов с язвенным колитом обратно пропорциональна концентрации месалазина в слизистой оболочке кишечника.

При воспалительных заболеваниях кишечника наблюдается усиление миграции лейкоцитов, увеличение выработки цитокинов и производных арахидоновой кислоты (в частности, лейкотриена В4), усиление образования свободных радикалов в слизистой оболочке кишечника. Точный механизм действия месалазина до конца не изучен, но установлено, что он активирует γ-формы рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR-γ), и подавляет ядерный транскрипционный фактор B (NF-κB) в слизистой оболочке кишечника. Месалазин in vitro и in vivo ингибирует лейкоцитарный хемотаксис, снижает выработку цитокинов и лейкотриенов, а также уменьшает образование свободных радикалов. Точное значение каждого механизма действия в реализации фармакологического эффекта месалазина не установлено.

5.2. Фармакокинетические свойства

Терапевтическое действие месалазина проявляется при местном контакте с пораженной слизистой оболочкой кишечника.

Препарат Пентаса обеспечивает поступление месалазина в высокой концентрации в прямую кишку, при этом системная абсорбция слабая.

Абсорбция  

Около 10 % месалазина всасывается после введения препарата Пентаса в суточной дозе 2 г (2 суппозитория по 1 г) здоровым добровольцам. Абсорбция после введения в прямую кишку низкая, носит дозозависимый характер, может зависеть от лекарственной формы и распространенности воспалительного процесса.

Распределение  

Около 50 % месалазина и около 80 % ацетилмесалазина связываются с белками плазмы.

Месалазин и его метаболит ацетилмесалазин не проникают через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация  

Месалазин подвергается ацетилированию ферментом N-ацетилтрансферазой 1 в слизистой оболочке кишечника и в печени, образуя основной метаболит N-ацетилмесалазин (ацетилмесалазин). Реакция ацетилирования может осуществляться при участии бактерий толстого кишечника. Метаболизм препарата не зависит от фенотипа ацетилирования. Ацетилмесалазин клинически и токсикологически неактивен.

Элиминация  

Месалазин и его основной метаболит выводятся почками и через кишечник. Ацетилмесалазин выводится преимущественно почками.

Почечная и/или печеночная недостаточность

У пациентов с нарушениями функции печени и/или почек возможно снижение скорости выведения и повышение системной концентрации месалазина, что повышает риск развития нефротоксических нежелательных реакций.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Макрогол 6000

Тальк

Магния стеарат

Повидон

6.2. Несовместимость
Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)
3 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре не выше 30 ºС в оригинальной упаковке (блистер в пачке).

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

5 суппозиториев ректальных в блистер из алюминиевой фольги. 2 или 3 блистера вместе с листком-вкладышем в картонную пачку.

7 суппозиториев ректальных в блистер из алюминиевой фольги. 2 или 4 блистера вместе с листком-вкладышем в картонную пачку.

Возможно наличие контроля первого вскрытия.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Особые требования отсутствуют.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Швейцария

Ферринг Интернешнл Сентер СА

Шемин де ла Вергогнасаз 50, 1162 Сан-Пре.

Телефон: + 41583010000.

Факс: + 41583010010.

Электронная почта: production@ferring.com

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения на территории Союза

Претензии потребителей направлять по адресу:

В Российской Федерации:

Российская Федерация

ООО «Ферринг Фармасетикалз»

115054, г. Москва, Космодамианская наб., д. 52, стр. 4.

Телефон: + 7 (495) 287–0343.

Факс: +7 (495) 287–0342.

Электронная почта: Safety.MailboxRussia@ferring.com

В Республике Казахстан:

Республика Казахстан

Представительство ЧКОО «Ferring Pharmaceuticals B.V.» в Республике Казахстан

050000, г. Алматы, ул. Казыбек би, д. 20А.

Телефон: +7 (727) 311–54–47.

Факс: +7 (727) 311–54–47.

Электронная почта: Safety.MailboxKazakhstan@ferring.com

8. НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

ЛП-№(004278)-(РГ-RU)

9. ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ,

ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)

Дата первой регистрации: 15.01.2024

10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА

Общая характеристика лекарственного препарата Пентаса доступна на информационном портале Евразийского экономического союза в информационно-коммуникационной сети «Интернет» https://eec.eaeunion.org/.

ИНСТРУКЦИЯ

ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

ПИКОПРЕП^®

 

Регистрационный номер: ЛП-002537

Торговое наименование препарата: Пикопреп^®

Группировочное наименование: лимонная кислота + магния оксид + натрия пикосульфат

Лекарственная форма: порошок шипучий для приготовления раствора для приема внутрь

Состав:

Один пакетик содержит:

действующие вещества: лимонная кислота безводная 12,0 г, магния оксид 3,5 г, натрия пикосульфата моногидрат 10,0 мг;

вспомогательные вещества: калия гидрокарбонат, натрия сахарината дигидрат, ароматизатор апельсиновый*.

* В состав апельсинового ароматизатора входят сухой экстракт апельсина, лактоза, акации камедь, аскорбиновая кислота и бутилгидроксианизол (Е320).

Описание

Белый кристаллический порошок со слабым апельсиновым запахом.

Описание раствора: белый или белый с желтоватым оттенком непрозрачный раствор с характерным апельсиновым запахом.

Фармакотерапевтическая группа: слабительное средство

Код АТХ: A06AB58

Фармакологические свойства

Фармакодинамика:

Активными компонентами препарата Пикопреп^® являются натрия пикосульфат и магния цитрат. Натрия пикосульфат, превращающийся в кишечнике в активный бис-(п-гидроксифенил)-пиридил-2-метан и обладающий стимулирующим действием на слизистую толстой кишки и прямой кишки, оказывает местное слабительное действие в толстой кишке. Магния цитрат, который образуется из лимонной кислоты и магния оксида при растворении порошка, действует как осмотическое слабительное за счет удерживания воды в толстой кишке. Очищение кишечника происходит вследствие мощного «вымывающего» эффекта в комбинации со стимуляцией перистальтики, что необходимо для проведения рентгенологических или эндоскопических (колоноскопия) исследований и хирургических манипуляций.

Фармакокинетика:

Все активные компоненты обладают местным действием в толстой кишке и практически не всасываются.

Показания к применению

Очищение кишечника перед проведением рентгенологических или эндоскопических (колоноскопия) исследований и хирургических манипуляций у взрослых и детей с 1 года.

Препарат не применяется как регулярное слабительное средство!

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к одному из компонентов препарата;
• Хроническая сердечная недостаточность;
• Дегидратация;
• Слабость моторики желудка;
• Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки;
• Токсический колит;
• Токсический мегаколон;
• Кишечная непроходимость;
• Тошнота и рвота;
• Тяжелые нарушения функции почек;
• Рабдомиолиз;
• Гипермагниемия;
• Острые хирургические абдоминальные состояния: острый аппендицит, диагностированная или подозреваемая обструкция или перфорация желудочно-кишечного тракта;
• Воспалительные заболевания кишечника в стадии обострения;
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• Тяжелые нарушения (снижение) функции почек (риск кумуляции магния в плазме крови);
• Детский возраст до 1 года.

Если у Вас имеется одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

С осторожностью

Следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями сердца, воспалительными заболеваниями кишечника, у пациентов, принимающих препараты, влияющие на водно-электролитный баланс (диуретики, кортикостероиды, препараты лития), у пациентов с недавно перенесенным хирургическим вмешательством на желудочно-кишечном тракте,  у пожилых (65 лет и старше) и ослабленных пациентов, во время беременности и в период грудного вскармливания, у пациентов с нарушениями функции почек или находящихся на калиевой диете в связи с высоким содержанием калия в одном пакетике (195 мг).

Применение в период беременности и грудного вскармливания

Беременность

Клинические данные о применении препарата Пикопреп^® при беременности отсутствуют. В доклинических исследованиях при приеме натрия пикосульфата в высоких дозах была выявлена репродуктивная токсичность. Поскольку натрия пикосульфат оказывает стимулирующее действие на перистальтику кишечника, не рекомендуется применять препарат во время беременности.

Период грудного вскармливания

Клинические данные о применении препарата Пикопреп^® в период грудного вскармливания отсутствуют. Однако, принимая во внимание фармакокинетические свойства действующих веществ, назначать терапию препаратом Пикопреп^® в период грудного вскармливания следует с осторожностью.

Фертильность

Клинические данные о влиянии препарата Пикопреп^® на фертильность у человека отсутствуют.

В исследованиях было показано, что пероральные дозы пикосульфата натрия в дозах до 100 мг/кг не оказывали влияния на фертильность самцов и самок крыс.

Способ применения и дозы

Режим дозирования

Взрослые

Два пакетика препарата Пикопреп^® (см. Способ применения ниже для приготовления раствора препарата) принимают в зависимости от назначенного времени процедуры.

• Первый пакетик принять за 10–18 часов до процедуры, после чего следует выпить не менее пяти стаканов прозрачных жидкостей (не только воды) объемом по 250 мл в течение нескольких часов
• Второй пакетик принять за 4–6 часов до процедуры, после чего следует принять не менее трех стаканов прозрачных жидкостей (не только воды) объемом по 250 мл в течение нескольких часов
• Последний стакан принимаемых прозрачных жидкостей (не только вода) следует употребить не позднее, чем за 2 часа до начала процедуры

Особые группы пациентов

Данные о применении препарата Пикопреп^® у пациентов с низкой массой тела (ИМТ <18 кг/м²) ограничены. У таких пациентов следует контролировать объем принимаемой жидкости с учетом водно-электролитного баланса и индивидуальной потребности.

Дети от 1 года до 9 лет

Для удобства дозирования препарата прилагается мерная ложка. При приготовлении раствора после заполнения мерной ложки рекомендуется провести плоским узким предметом по верхней части ложки. При этом в ложке остается ¼ часть содержимого 1 саше (соответствует 4 г порошка).

Время приема дозы соответствует времени приема у взрослых. Рекомендуется следующий режим дозирования препарата Пикопреп^® у детей:

• дети 1-2 года: первая и вторая доза – по 1 полной мерной ложке;
• дети 2-4 года: первая и вторая доза – по 2 полные мерные ложки;
• дети 4-9 лет: первая доза – 1 саше, вторая доза – 2 полные мерные ложки;
• дети старше 9 лет: см. Режим дозирования у взрослых.

Процесс поддержания водного баланса у детей очень важен. Необходимо следовать рекомендациям по терапии обезвоживания у детей, чтобы обеспечить адекватное поддержание водного баланса в организме во время приема препарата Пикопреп^®.

Способ применения

Для приема внутрь.

За день до проведения процедуры рекомендуется высокоусвояемая диета. В день проведения исследования/манипуляции рекомендуется соблюдать лечебную диету №0 (диета на основе прозрачных жидкостей). Во избежание обезвоживания во время приема препарата Пикопреп^® рекомендуется соблюдать питьевой режим, предписанный при приеме препарата с учетом индивидуальной потребности в жидкости. Помимо приема жидкостей согласно режиму дозирования препарата (Пикопреп^® + дополнительные жидкости) рекомендуется нормальный прием прозрачных жидкостей, вызванный жаждой.

При приеме препарата наряду с водой рекомендуется употреблять другие прозрачные жидкости: фруктовый сок без мякоти, безалкогольные напитки, бульон, чай, кофе (без молока и/или его заменителей, сливок).

Приготовление раствора препарата:

- для взрослых и детей старше 9 лет (включая пациентов пожилого возраста)

Содержимое одного саше растворить в стакане воды (приблизительно в 150 мл воды), размешивать в течение 2-3 минут, до получения белого или белого с желтоватым оттенком непрозрачного раствора со слабым апельсиновым ароматом. Приготовленный раствор следует выпить. Если раствор нагреется при приготовлении, необходимо выпить его после охлаждения до приемлемой температуры.

- для детей в возрасте от 1 года до 9 лет

Необходимое количество порошка растворить в соответствующем количестве воды (см. Режим дозирования, из расчета на каждую мерную ложку примерно 50 мл воды), размешивать в течение 2-3 минут, до получения белого или белого с желтоватым оттенком непрозрачного раствора со слабым апельсиновым ароматом. Приготовленный раствор следует выпить. Если раствор нагреется при приготовлении, необходимо выпить его после охлаждения до приемлемой температуры.

Неиспользованный препарат подлежит уничтожению.

При приготовлении раствора из 1 саше, предназначенного для приема детьми в возрасте от 4 до 9 лет, следует руководствоваться методикой приготовления раствора для взрослых.

Побочное действие

В клиническом исследовании препарата Пикопреп^® наиболее часто возникали следующие нежелательные реакции: рвота, тошнота, боль в животе и головная боль. Гипонатриемия встречается редко, но является наиболее часто сообщаемой серьезной нежелательной реакцией.

Нежелательные реакции, возникающие при приеме препарата Пикопреп^® представлены в таблице (согласно данным пострегистрационного применения).

Частота нежелательных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности нежелательных реакций отсутствуют).

Системно-органный класс	Часто	Нечасто	Редко
Нарушения со стороны иммунной системы		Анафилактические реакции, гиперчувствительность
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Гипермагниемия	Гипокалиемия	Гипонатриемия
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Эпилепсия, генерализованные тонико-клонические судорогиа, судороги, потеря или сниженный уровень сознания, обморок, головокружение, спутанность сознания, включая дезориентацию	Предобморочное состояние
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота, рвота, боль в животе	Диареяб	Подвздошнокишечные язвыв, энкопрез, прокталгия
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Сыпь (включая эритематозную и макуло-папулезную сыпь, крапивницу, кожный зуд, пурпуру)

^а У пациентов с эпилепсией были зарегистрированы отдельные сообщения о судорогах/генерализованных тонико-клонических судорогах без сопутствующей гипонатриемии

^б Сообщалось о единичных случаях развития тяжелой диареи в пострегистрационных исследованиях

^в Сообщалось о единичных случаях развития легких обратимых афтоидных подвздошнокишечных язв

Передозировка

Передозировка может привести к профузной диарее и, как следствие, к дегидратации. Лечение симптоматическое. Следует принять меры для восстановления водно-электролитного баланса.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Препарат Пикопреп^® ускоряет перемещение пищи по желудочно-кишечному тракту. Абсорбция пероральных препаратов постоянного применения (противоэпилептических, гипогликемических препаратов, пероральных контрацептивов, антибиотиков) может быть снижена в период применения препарата Пикопреп^®. Лекарственные препараты, связывающие ионы магния (тетрациклиновые и фторхинолоновые антибиотики, препараты железа, дигоксин, хлорпромазин и пеницилламин), следует принимать не позднее чем за 2 ч до и в течение 6 ч после приема препарата Пикопреп^®.

На фоне приема других слабительных, увеличивающих просвет кишечника, эффективность препарата Пикопреп^® снижается.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Пикопреп^® пациентам, уже принимающим препараты, которые могут повышать риск развития гипокалиемии (например, диуретики или кортикостероиды, или препараты, при приеме которых гипокалиемия представляет особый риск, например, сердечные гликозиды).

Также следует соблюдать осторожность при одновременном приеме препарата Пикопреп^® с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВС), а также с препаратами, способными вызывать синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (например, трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антипсихотические препараты и карбамазепин), поскольку эти препараты могут увеличивать риск нарушения водно-электролитного баланса.

Особые указания

Рекомендуется проводить процедуру очищения кишечника перед соответствующими оперативными манипуляциями на кишечнике только в случае крайней необходимости в связи с отсутствием доказательства клинического преимущества данного метода. Необходимо оценить соотношение «польза/риск» подобной терапии по отношению к проводимой хирургической манипуляции.

Недостаточное потребление воды и электролитов могут вызвать клинически значимый недостаток этих компонентов, особенно у ослабленных пациентов (пациенты с низкой массой тела, дети, лица пожилого возраста, пациенты с риском развития гипокалиемии или гипонатриемии). У пациентов с признаками гипокалиемии или гипонатриемии необходимо принять срочные меры по восстановлению водно-электролитного баланса.

Восполнять объем жидкости необходимо путем употребления воды и прочих прозрачных жидкостей, не рекомендуется принимать только воду. Употребление только воды с целью восполнения объема жидкостей может привести к дисбалансу электролитов, который в тяжелых случаях может приводить к таким осложнениям, как судороги и кома. В редких случаях у ослабленных пациентов применение препарата Пикопреп^® может вызывать серьезные или опасные для жизни проблемы с электролитами или нарушение функции почек.

Препарат Пикопреп^® необходимо назначать с осторожностью пациентам с недавно перенесенными операциями на желудочно-кишечном тракте, почечной недостаточностью, заболеваниями сердца или воспалительными заболеваниями кишечника.

Рекомендуется с осторожностью применять препарат у пациентов, принимающих лекарственные средства, влияющие на водно-электролитный баланс (диуретики, глюкокортикостероиды, препараты лития).

Препарат Пикопреп^® может уменьшать всасывание регулярно принимаемых лекарственных препаратов для приема внутрь, следует применять с осторожностью у пациентов с эпилепсией, так как имеются случаи возникновения эпилептических припадков у пациентов с ранее компенсированной противоэпилептическими средствами эпилепсией.

Период подготовки к очищению кишечника не должен превышать 24 ч, более долгий период увеличивает риск нарушения водно-электролитного баланса.

В случае проведения процедуры/манипуляции ранним утром может потребоваться прием второй дозы препарата в течение ночи, что может привести к нарушению сна.

Препарат содержит гидрокарбонат калия, что должно учитываться у пациентов с низко-калийной диетой.

1 саше препарата Пикопреп^® содержит 5 ммоль (195 мг) калия, что необходимо учитывать при назначении препарата пациентам со сниженной функцией почек.

В состав ароматизатора апельсинового препарата Пикопреп^® входит лактоза. Поэтому пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией прием данного препарата не рекомендуется.

Препарат не предназначен для применения в качестве регулярного слабительного.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В связи с возможностью развития побочных эффектов со стороны нервной системы следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Порошок шипучий для приготовления раствора для приема внутрь, 16,1 г.

По 16,1 г порошка в четырехслойный (бумага/полиэтилен/алюминиевая фольга/сурлин) пакетик. По 2 пакетика вместе с инструкцией по применению в пачку картонную. В картонную пачку дополнительно может вкладываться мерная ложка полипропиленовая для дозирования препарата у детей.

Возможно наличие контроля первого вскрытия.

Срок годности

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Использовать сразу же после вскрытия пакетика. Вскрытый, но неиспользованный пакетик подлежит уничтожению.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

Отпускают без рецепта.

Держатель (владелец) регистрационного удостоверения

Ферринг ГмбХ,

Витланд 11, 24109 Киль, Германия.

Производитель

Производство готовой лекарственной формы, первичная упаковка, вторичная/потребительская упаковка

Ферринг Фармасьютикалз (Китай) Ко., Лтд.,

улица Хуэйлин (улица Ферринг), дом № 6, Государственный парк технологий здравоохранения, город Чжуншань, провинция Гуандун, Китайская Народная Республика

Выпускающий контроль качества

Ферринг ГмбХ, Германия,

Витланд 11, 24109 Киль, Германия

Организация, принимающая претензии потребителей

ООО «Ферринг Фармасетикалз»                          

115054, г. Москва, Космодамианская наб., д. 52, стр. 4.

Тел.: + 7 (495) 287-0343.                                                  

Факс: +7 (495) 287-0342.

ИНСТРУКЦИЯ

ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Реместип^®

 

 Регистрационный номер: П N013886/01

Торговое наименование препарата: Реместип^®

Международное непатентованное наименование: терлипрессин

Лекарственная форма: раствор для внутривенного введения

Состав

1 мл раствора содержит:

действующее вещество: терлипрессин 0,1 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид 9,0 мг, уксусная кислота ледяная 1,08 мг, натрия ацетата тригидрат 0,27 мг, вода для инъекций до 1,0 мл.

Описание

Прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа: задней доли гипофиза гормон

Код АТХ: H01BA04

 

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика:

Терлипрессин (N-триглицил-8-лизинвазопрессин) – синтетический полипептид – аналог вазопрессина, гормона задней доли гипофиза. В молекулу природного вазопрессина было внесено 2 изменения: аргинин в 8 положении заменен лизином, а к аминогруппе конечного цистеина присоединено 3 глициновых остатка.

Фармакологическое действие терлипрессина реализуется как сумма фармакологических эффектов его активных метаболитов.

Терлипрессин обладает выраженным сосудосуживающим и кровоостанавливающим действием.

Основным действием терлипрессина является сокращение артериол, вен и венул висцеральных органов, что приводит к уменьшению кровотока через печень и снижению давления в портальной системе.

Терлипрессин за счет сокращения артериол, вен и венул стимулирует сокращение гладкой мускулатуры пищевода, повышает тонус и усиливает перистальтику кишечника.

Усиливая тонус гладкой мускулатуры сосудов, терлипрессин также воздействует на гладкую мускулатуру матки, усиливая сократительную активность миометрия независимо от наличия беременности.

Согласно результатам доклинических и клинических исследований, терлипрессин преимущественно воздействует на гладкую мускулатуру внутренних органов, а также на кожу.

Сведения о наличии у терлипрессина антидиуретического действия отсутствуют.

Клиническая эффективность и безопасность

Непрерывная внутривенная инфузия препарата в сравнении с внутривенным болюсным введением при лечении гепаторенального синдрома I типа у пациентов с циррозом печени

Безопасность непрерывной внутривенной инфузии терлипрессина сравнивалась с внутривенным болюсным введением в открытом рандомизированном контролируемом многоцентровом исследовании. Семьдесят восемь пациентов с гепаторенальным синдромом I типа были рандомизированы для непрерывной внутривенной инфузии препарата в начальной дозе 2 мг/сут или для внутривенного болюсного введения препарата в начальной дозе 0,5 мг каждые 4 часа. В случае отсутствия ответа дозу постепенно увеличивали до конечной дозы 12 мг/сут в обеих группах. Альбумин применяли в одинаковой дозе в обеих группах. Первичная конечная точка была определена как распространенность связанных с терапией нежелательных реакций (НР) между двумя группами. Как общая частота связанных с терапией НР, так и частота тяжелых НР, связанных с терапией, были ниже в группе с непрерывной внутривенной инфузией, чем в группе с внутривенным болюсным введением (все НР, связанные с терапией: 12/34 пациентов (35%) по сравнению с 23/37 пациентами (62%), р<0,025. Тяжелые НР, связанные с терапией: 7/34 пациентов (21%) против 16/37 пациентов (43%); р<0,05). Скорость ответа на терлипрессин статистически значимо не отличалась между группами с непрерывной внутривенной инфузией и внутривенным болюсным введением (76% против 65%). Вероятность 90-дневной выживаемости без трансплантации существенно не отличалась между группой, получавшей препарат в виде непрерывной внутривенной инфузии, и группой, получавшей препарат в виде внутривенного болюсного введения (53% против 69%).

Фармакокинетика:

Фармакокинетический профиль может быть представлен в виде двухкомпонентной модели с фазой быстрого распределения.

Абсорбция

Терлипрессин вводится внутривенно, что приводит к мгновенному системному воздействию.

Распределение

В двух клинических исследованиях терлипрессина было показано, что у пациентов с циррозом печени с сопутствующим гепаторенальным синдромом или без него средний объем распределения находился в диапазоне от 0,2 до 0,5 л/кг.

Биотрансформация

Концентрация активного метаболита, лизин-вазопрессина, начинает увеличиваться примерно через 30 минут после болюсного введения терлипрессина, достигая максимума через 60 – 120 минут.

Элиминация

Период полувыведения терлипрессина составляет примерно 40 минут у пациентов с циррозом печени с сопутствующим гепаторенальным синдромом или без него, также в двух клинических исследованиях терлипрессина средний клиренс находился в диапазоне от 5 до 9 мл/кг/мин.

Линейность

В клинических исследованиях терлипрессин продемонстрировал дозозависимое и приблизительно пропорциональное увеличение общей экспозиции (AUC) после однократного внутривенного введения здоровым субъектам (n = 2–14 субъектов на дозовую группу) в диапазоне доз от 5 до 30 мкг/кг.

Показания к применению

• Кровотечения из желудочно-кишечного тракта и половых органов у взрослых: при варикозном расширении вен пищевода, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; маточных кровотечениях (дисфункциональных, в родах и при прерывании беременности);
• Местное введение (в ходе гинекологических операций на шейке матки);
• Кровотечения во время хирургического вмешательства на органах брюшной полости и малого таза;
• Гепаторенальный синдром I типа.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к терлипрессину и вспомогательным веществам препарата;
• Беременность;
• Период грудного вскармливания;
• Септический шок с низким сердечным выбросом;
• Возраст до 18 лет.

С осторожностью

С особой осторожностью следует назначать препарат Реместип^® пациентам пожилого возраста (старше 70 лет), с ишемической болезнью сердца, с нестабильной стенокардией и недавним острым инфарктом миокарда, выраженной артериальной гипертензией, с эпилепсией или судорожными приступами в анамнезе, дыхательной недостаточностью, заболеваниями сосудов головного мозга, коронарных или периферических сосудов (например, при распространенном атеросклерозе), с хронической почечной недостаточностью, с сахарным диабетом и ожирением, при септическом  шоке (с нормальным или повышенным сердечным выбросом), при нарушениях ритма сердца, бронхиальной астме, при одновременном применении препарата Реместип^® с препаратами, удлиняющими интервал QT, при применении препарата с человеческим альбумином.

При терапии терлипрессином по показанию гепаторенальный синдром I типа следует дополнительно соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с прогрессируещей почечной недостаточностью и тяжелым нарушением функции печени, в случае если было принято решение о назначении препарата (когда ожидаемая польза превышает возможный риск).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение препарата Реместип^® при беременности противопоказано. Известно, что на ранних сроках беременности применение терлипрессина стимулирует сократительную активность матки и повышение давления в матке, что приводит к снижению маточного кровотока. Препарат Реместип^® может оказывать негативное влияние на течение беременности и развитие плода.

Согласно результатам доклинического исследования при приеме терлипрессина развивались спонтанные аборты, также обнаружены внутриутробные пороки развития.

Неизвестно, проникает ли терлипрессин в грудное молоко. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано. Учитывая, что нельзя исключить вероятность проникновения терлипрессина в грудное молоко и негативного воздействия на ребенка, при необходимости применения препарата Реместип^® грудное вскармливание необходимо прекратить.

Способ применения и дозы

Препарат Реместип^® предназначен для внутривенного введения в виде болюсных инъекций или кратковременной инфузии, а также для пара- и/или интрацервикального введения при местном введении (в ходе гинекологических операций на шейке матки).

В качестве альтернативы болюсной инъекции терлипрессин можно вводить в виде непрерывной внутривенной инфузии с начальной дозой 20 мл (2,0 мг) в течение 24 ч и с увеличением до максимальной дозы – 120 мл (12,0 мг) / 24 ч. В клинических исследованиях было показано, что введение терлипрессина в виде непрерывной внутривенной инфузии ассоциировано с более низкой частотой развития тяжелых нежелательных реакций, чем при внутривенном болюсном введении.

Кровотечения при варикозном расширении вен пищевода: 10 мл (1,0 мг) с интервалом 4-6 ч до остановки кровотечения и последующие 3-5 дней. Для предотвращения повторных кровотечений препарат отменяют только после полного отсутствия кровотечения в течение 24-48 ч.

Кровотечения из желудочно-кишечного тракта другой локализации: 10 мл (1,0 мг) с интервалом 4-6 ч. Препарат применяется при оказании первой медицинской помощи вне хирургического стационара при подозрении на кровотечение из верхней части ЖКТ.

Маточные кровотечения (дисфункциональные, в родах и при прерывании беременности): внутривенно струйно или капельно от 2 мл (0,2 мг) до 10 мл (1,0 мг) каждые 4-6 ч в зависимости от активности тканевых эндопептидаз.

Местное введение (в ходе гинекологических операций на шейке матки):
4 мл (0,4 мг) добавляется к 6 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводится пара- и/или интрацервикально. Время наступления эффекта – 5-10 минут. При необходимости доза может быть увеличена или введена повторно.

Кровотечение во время хирургического вмешательства на органах брюшной полости и малого таза: внутривенно струйно или капельно от 2 мл (0,2 мг) до 10 мл (1,0 мг) каждые 4-6 ч в зависимости от активности тканевых эндопептидаз.

Гепаторенальный синдром I типа: по 10 мл (1 мг) 3-4 раза в сутки. Лечение должно продолжаться до тех пор, пока не нормализуется концентрация креатинина в плазме крови (менее 130 мкмоль/л), в среднем, 10 дней. Если концентрация креатинина не снижается более чем на 30% в течение 3 дней, дальнейшее введение препарата нецелесообразно.

Особые группы пациентов

Пациенты с гепаторенальным синдромом I типа

Нарушение функции почек

Следует избегать применения препарата у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью, то есть с исходным уровнем креатинина сыворотки крови ≥ 442 мкмоль/л (5,0 мг/дл), за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения функции печени

Следует избегать применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, определяемым как острая хроническая печеночная недостаточность (ОХПН) 3 степени и/или при показателе по шкале MELD (модель для оценки терминальной стадии заболеваний печени) ≥ 39, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Особые указания»).

Побочное действие

В ходе клинических исследований было выявлено, что наиболее часто встречались следующие нежелательные реакции (частота 1 – 10%): боль в животе, тошнота, диарея, бледность кожных покровов лица, одышка (при терапии по показанию гепаторенальный синдром I типа), дыхательная недостаточность (при терапии по показанию гепаторенальный синдром I типа), рвота и брадикардия.

Частота нежелательных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют).

Некоторые из нежелательных реакций встречаются в таблице дважды, так как частота различается в зависимости от показаний к применению.

Системно-органный класс	Очень часто	Часто	Нечасто	Частота не установлена1
Инфекции и инвазии		Сепсис/септический шок2,3
Нарушения со стороны обмена веществ		Гипонатриемия (при отсутствии контроля количества потребляемой жидкости)
Нарушения со стороны нервной системы		Головная боль
Нарушения со стороны сердца		Боль в грудной клетке, брадикардия, тахикардия	Фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасистолия4, стенокардия, инфаркт миокарда, желудочковая тахикардия типа «пируэт», сердечная недостаточность
Нарушения со стороны сосудов		Периферическая вазоконстрикция, ишемия периферических тканей, бледность кожных покровов лица, артериальная гипертензия, цианоз	Приливы жара
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Дыхательная недоста-точность2, одышка2	Отек легких, респираторный дистресс-синдром2, одышка5	Респираторный дистресс синдром5, дыхательная недостаточность5
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Преходящие спазматические боли в животе	Преходящая диарея, преходящая тошнота, преходящая рвота	Ишемия кишечника
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей			Некроз кожи (несвязанный с местом введения)3,4
Беременность, послеродовые и перинатальные состояния				Спазм мышц матки
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы				Снижение кровотока в матке
Общие расстройства и нарушения в месте введения			Некроз в месте введения

¹ частота возникновения данных нежелательных реакций не может быть установлена на основании имеющихся данных

² при гепаторенальном синдроме I типа, частота рассчитана на основе объединенной выборки для оценки безопасности в клинических исследованиях OT-0401, REVERSE и CONFIRM

³ см. раздел «Особые указания»

⁴ нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного применения; распределены по категориям на основе теоретически рассчитанной частоты, если она не была установлена в ходе клинических исследований

⁵ при кровотечениях при варикозном расширении вен пищевода

Описание отдельных нежелательных реакций (применимо только при терапии по показанию гепаторенальный синдром I типа)

Основываясь на результатах специализированного рандомизированного контролируемого многоцентрового исследования, введение терлипрессина в виде непрерывной внутривенной инфузии может быть ассоциировано с более низкой частотой развития тяжелых нежелательных реакций, чем при внутривенном болюсном введении (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

Если любые из указанных побочных эффектов усугубляются, или вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Симптомы: доза свыше 20 мл (2 мг) в течение 4 часов повышает риск развития выраженных нарушений показателей гемодинамики – повышение АД и брадикардию.

Лечение: при повышении артериального давления следует назначать клонидин, 150 мкг внутривенно; при развитии брадикардии рекомендуется вводить атропин.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не допускается смешивание препарата Реместип^® с другими лекарственными средствами в одном шприце!

Не использовать раствор декстрозы (глюкозы) для разведения препарата!

Введение препарата Реместип^® совместно с окситоцином или метилэргометрином усиливает сосудосуживающее и утеротоническое действие.

Реместип^® усиливает антигипертензивный эффект неселективных β-адреноблокаторов при портальной гипертензии.

Одновременное применение препарата Реместип^® с препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений (пропофол, суфентанил), может вызвать выраженную брадикардию и снижение сердечного выброса. Угнетение сердечной деятельности вызвано влиянием блуждающего нерва, опосредованного повышением артериального давления.

Терлипрессин может вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Реместип^® совместно с препаратами, удлиняющими интервал QT, такими как антиаритмические препараты IA и III класса, эритромицин, ряд антигистаминных препаратов и трициклических антидепрессантов или препараты, приводящие к развитию гипокалиемии или гипомагниемии (например, некоторые диуретики).

Особые указания

Особые указания при гепаторенальном синдроме I типа

До начала терапии препаратом Реместип^® по показанию гепаторенальный синдром I типа следует исключить другие виды острой почечной недостаточности.

Нарушение функции почек

При терапии терлипрессином по показанию гепаторенальный синдром I типа следует избегать применения препарата у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью, то есть с исходным уровнем креатинина сыворотки крови ≥ 442 мкмоль/л (5,0 мг/дл), за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. В клинических исследованиях у данной группы пациентов наблюдались сниженная эффективность в купировании гепаторенального синдрома, повышенный риск развития нежелательных реакций и повышенная смертность.

Нарушение функции печени

При терапии терлипрессином по показанию гепаторенальный синдром I типа следует избегать применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, определяемым как острая хроническая печеночная недостаточность (ОХПН) 3 степени и/или при показателе по шкале MELD (модель для оценки терминальной стадии заболеваний печени) ≥ 39, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. В клинических исследованиях у данной группы пациентов наблюдались сниженная эффективность в купировании гепаторенального синдрома, повышенный риск развития дыхательной недостаточности и повышенная смертность.

Респираторные события

Сообщалось о летальных случаях на фоне дыхательной недостаточности, включая дыхательную недостаточность из-за перегрузки жидкостью, у пациентов, получавших терлипрессин по показанию гепаторенальный синдром I типа. Состояние пациентов с впервые выявленными случаями затрудненного дыхания или на фоне усугубляющегося респираторного заболевания следует стабилизировать до начала терапии терлипрессином.

Следует соблюдать осторожность при применении терлипрессина вместе с человеческим альбумином в рамках стандартной терапии гепаторенального синдрома I типа. В случае появления признаков или симптомов дыхательной недостаточности или перегрузки жидкостью следует рассмотреть вопрос о снижении дозы человеческого альбумина. Если респираторные симптомы приобретают тяжелый характер или не проходят, терапию терлипрессином следует прекратить.

Сепсис/септический шок

Сообщалось о случаях развития сепсиса/септического шока, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших терлипрессин по показанию гепаторенальный синдром I типа, при отсутствии установленной причинно-следственной связи с применением терлипрессина. Следует проводить ежедневный мониторинг пациентов на наличие любых признаков или симптомов, указывающих на развитие инфекции.

Общие указания

Препарат Реместип^® не заменяет мероприятий по восстановлению объема циркулирующей крови при применении препарата у пациентов с кровотечением.

Мониторинг пациентов в ходе терапии

Во время терапии препаратом Реместип^® необходим регулярный мониторинг артериального давления, ЭКГ или ЧСС, сатурации кислородом, водно-электролитного баланса.

Пациенты с сердечно-сосудистыми и легочными заболеваниями

Особую осторожность следует соблюдать при применении препарата Реместип^® у пациентов с сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями, поскольку терлипрессин может вызывать ишемию и застой в легочных сосудах.

Осторожность также следует соблюдать при применении препарата Реместип^® у пациентов с артериальной гипертензией.

Пациенты с септическим шоком

Не следует использовать препарат Реместип^® у пациентов с септическим шоком с низким сердечным выбросом.

Реакции в месте введения

Во избежание развития локального некроза в месте введения препарат следует вводить внутривенно.

Некроз кожи

В ходе пострегистрационного применения терлипрессина было зарегистрировано несколько случаев ишемии кожи и некроза, не связанного с местом инъекции (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты с сахарным диабетом и ожирением вероятно имеют большую склонность к развитию такой реакции. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении терлипрессина данной категории пациентов.

Желудочковая тахикардия типа «пируэт»

В ходе клинических исследований и при пострегистрационном применении препарата Реместип^® были зарегистрированы случаи удлинения интервала QT и развития желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. раздел «Побочное действие»). В большинстве случаев отмечалось наличие в анамнезе пациентов предрасполагающих факторов, таких как базальное удлинение интервала QT, нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия) или применение препаратов, удлиняющих интервал QT. Препарат Реместип^® следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, нарушениями водно-электролитного баланса или принимающих лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты пожилого возраста

Следует соблюдать особую осторожность при применении препарата Реместип^® у пациентов пожилого возраста, так как опыт применения в этой группе ограничен.

Вспомогательные вещества

Препарат Реместип^® содержит натрий (менее 1 ммоль (23 мг) на дозу).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования влияния препарата Реместип^® на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились.

Форма выпуска

Раствор для внутривенного введения 0,1 мг/мл.

По 2 мл или 10 мл в ампуле бесцветного стекла типа I с возможным цветным кодированием в виде цветной точки и/или одного или нескольких колец.

По 5 ампул в ячейковой упаковке в картонной пачке с инструкцией по применению.

Допускается наличие контроля первого вскрытия.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

При температуре 2-8 °С во вторичной упаковке (пачке картонной). Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Держатель (владелец) регистрационного удостоверения

Ферринг-Лечива, а.с.

К Рубнику 475, 252 42 Есенице у Прагу, Чешская Республика.

(K Rybniku 475, 252 42 Jesenice u Prahy)

Производитель

Производитель готовой лекарственной формы / Фасовщик (первичная упаковка) / Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка):

Зентива, к.с.

У кабеловни 130, 102 37, Прага 10 – Долни Мехолупы, Чешская Республика.

(U kabelovny 130, 102 37 Praha 10 – Dolni Mecholupy, Czech Republic)

Организация, осуществляющая выпускающий контроль качества:

Ферринг-Лечива, а.с.

К Рубнику 475, 252 42 Есенице у Прагу, Чешская Республика.

(K Rybniku 475, 252 42 Jesenice u Prahy, Czech Republic)

Наименование и адрес организации, уполномоченной держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата на принятие претензий от потребителя

ООО «Ферринг Фармасетикалз»                         

115054, г. Москва, Космодамианская наб., д.52, стр.4.

Тел.: + 7 (495) 287-0343.                                                 

Факс: +7 (495) 287-0342.