BPT

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА​РЕПАРАТА

Декапептил, 0,1 мг/мл, раствор для подкожного введения.

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Действующее вещество: трипторелина ацетат.

1 шприц с препаратом содержит 100 мкг трипторелина ацетат в пересчете на трипторелин (основание) 95,6 мкг.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий (см. раздел 4.4.).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Раствор для подкожного введения.

Прозрачный бесцветный раствор без запаха.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1. Показания к применению

Препарат Декапептил показан женщинам в возрасте 18 лет и старше для снижения и предупреждения повышения концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) при лечении бесплодия с использованием вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО и ПЭ - экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбрионов в полость матки) в циклах с применением фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ).

4.2. Режим дозирования и способ применения

Терапию препаратом Декапептил следует проводить только под контролем врача, имеющего соответствующую специализацию и опыт лечения бесплодия.

Режим дозирования

Препарат вводят подкожно по 0,1 мг ежедневно. Терапию препаратом Декапептил следует начинать в ранней фолликулярной фазе (2 или 3 день менструального цикла) или в середине лютеиновой фазы (21-23 день менструального цикла или за 5-7 дней до ожидаемого начала менструации).

Контролируемую стимуляцию яичников гонадотропинами следует начинать приблизительно через 2-4 недели после начала лечения препаратом Декапептил. Необходимо проводить мониторинг ответа яичников на проводимую терапию (на основании результатов ультразвукового исследования (УЗИ) или в комбинации результатов УЗИ с определением концентрации эстрадиола в плазме крови) и, при необходимости, корректировать  дозу гонадотропинов. При достижении адекватного ответа яичников (размер и количество фолликулов) следует прекратить применение препарата Декапептил и гонадотропинов и однократно ввести чХГ для индукции овуляции. Если через 4 недели не достигается необходимый терапевтический ответ и происходит отторжение эндометрия (определяется методом УЗИ или в комбинации результатов УЗИ с определением концентрации эстрадиола в плазме крови), следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Декапептил. Общая продолжительность лечения, как правило, составляет от 4 до 7 недель. При применении препарата необходимо наблюдать за протеканием лютеиновой фазы менструального цикла пациентки в соответствии с утвержденными схемами лечения.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек и/или печени

Не требуется коррекция дозы при применении препарата Декапептил у пациентов с нарушениями функции почек или печени. Согласно результатам клинического исследования, риск кумуляции трипторелина у пациентов данной группы является незначительным (см. раздел 5.2).

Дети

Препарат Декапептил не применяется у детей в возрасте до 18 лет.

Способ применения

Препарат вводится подкожно 1 раз в день в нижнюю часть брюшной стенки. После первой инъекции рекомендуется наблюдать за пациентом на протяжении 30 минут для выявления симптомов развития аллергических/псевдоаллергических реакций. Введение препарата и последующее наблюдение должно осуществляться в условиях, обеспечивающих возможность быстрого оказания помощи при развитии гиперчувствительности. Если нет признаков повышенной чувствительности, последующие инъекции могут выполняться самими пациентами при условии информирования о признаках развития аллергических реакций и их последствиях. Однако в случае возникновения аллергической реакции необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.

4.3. Противопоказания

• гиперчувствительность к трипторелину или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;
• гиперчувствительность к гонадотропин-рилизинг гормону (ГнРГ) или его аналогам;
• детский возраст до 18 лет;
• беременность и период грудного вскармливания.

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

Особые указания

Профилактика липодистрофии

Для профилактики липодистрофии следует постоянно менять место введения препарата.

Аденома гипофиза

В редких случаях терапия агонистами ГнРГ может выявить наличие ранее не диагностированной гонадотропиномы (гонадотропин-секретирующая аденома гипофиза). У таких пациентов может развиваться кровоизлияние в гипофиз, характеризующееся внезапной головной болью, рвотой, нарушением зрения и офтальмоплегией.

Депрессия

У пациентов, получающих терапию агонистами ГнРГ, такими как трипторелин, наблюдается повышенный риск развития депрессивных состояний (которые могут быть тяжелыми). Пациенты должны быть проинформированы, и при необходимости должно быть назначено соответствующее лечение.

Пациенты с диагностированными депрессивными состояниями должны находиться под медицинским наблюдением во время терапии трипторелином.

Уменьшение минеральной плотности костей

Применение агонистов ГнРГ может приводить к уменьшению минеральной плотности костей (МПК). С особой осторожностью следует применять препарат у пациентов с дополнительными факторами риска развития остеопороза (например, хронический алкоголизм, курение, длительная терапия препаратами, уменьшающими МПК, такими как противосудорожные препараты или глюкокортикостероиды, остеопороз в семейном анамнезе, нарушения питания).

Потеря минеральной плотности костей

Применение агонистов ГнРГ в течение 6-месячного курса лечения, вероятно, может вызвать уменьшение МПК в среднем на 1% в месяц. Снижение МПК на каждые 10% увеличивает риск переломов в 2-3 раза.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у большинства женщин восстановление костной массы происходит после прекращения лечения.

Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с тяжелым остеопорозом или с высокими факторами риска возникновения остеопороза (например, хронический алкоголизм, курение, длительная терапия препаратами, уменьшающими МПК, такими как противосудорожные препараты или кортикостероиды, остеопороз в семейном анамнезе, нарушения питания, например, нервная анорексия). Поскольку для данной группы пациентов уменьшение МПК опаснее, решение о лечении трипторелином следует принимать в индивидуальном порядке после полного обследования и только в случае, если ожидаемая польза лечения превышает возможный риск. При этом следует применять дополнительные меры для предотвращения уменьшения МПК.

Нарушение функции печени и почек

У пациенток с нарушениями функции почек и/или печени конечный период полувыведения трипторелина составляет 7-8 часов по сравнению с 3-5 часами у здоровых пациентов. Несмотря на более продолжительное действие, ожидается, что трипторелин выводится до момента переноса эмбрионов.

Аллергические реакции

С особой осторожностью следует применять препарат у женщин с признаками аллергических реакций или склонностью к аллергическим реакциям в анамнезе. Не рекомендуется применять трипторелин у женщин с тяжелыми аллергическими реакциями.

Беременность

Необходимо проводить тщательное обследование женщин репродуктивного возраста до начала лечения, чтобы исключить возможность беременности.

Применение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) связано с повышенным риском многоплодной беременности, внутриутробной гибели плода в период беременности, эктопической беременности и развития врожденных пороков развития. Эти риски сохраняются в случае применения трипторелина в качестве вспомогательной терапии во время контролируемой гиперстимуляции яичников.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ)

Стимуляцию яичников необходимо осуществлять под тщательным медицинским наблюдением.

Применение трипторелина во время контролируемой стимуляции яичников может повысить риск развития СГЯ и кист яичников. Стимуляция фолликулов, вызванная применением аналогов ГнРГ и гонадотропинов, может заметно усиливаться у небольшого количества пациенток, особенно при предрасположенности или при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ).

Как и у других аналогов ГнРГ, сообщалось о случаях развития СГЯ при применении трипторелина в сочетании с гонадотропинами.

СГЯ – синдром, отличный от неосложненного увеличения яичников, проявляется более выраженной степенью тяжести. Он включает в себя значительное увеличение яичников, высокую концентрацию эстрогенов в плазме крови, а также увеличение проницаемости сосудов. Последнее может привести к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и, реже, перикардиальной полостях.

При СГЯ тяжелой степени наблюдаются следующие симптомы: боль в животе, вздутие живота, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, одышка, олигурия и желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту и диарею. При клиническом обследовании могут быть выявлены гиповолемия, гемоконцентрация, электролитные нарушения, асцит, гемоперитонеум, плевральный выпот, гидроторакс, острый респираторный дистресс-синдром и тромбоэмболические осложнения.

Чрезмерная реакция яичников на введение гонадотропинов редко приводит к развитию СГЯ, если не вводится чХГ с целью стимуляции овуляции. Поэтому в случае стимуляции яичников не следует вводить чХГ, а пациентку следует предупредить о необходимости воздерживаться от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции не менее 4 дней. СГЯ может быстро прогрессировать (в течение от 24 ч до нескольких дней), становясь серьезным медицинским осложнением. В связи с вышеизложенным, пациентки должны наблюдаться, по крайней мере, в течение 2-х недель после введения чХГ.

СГЯ может быть более тяжелым и затяжным в случае наступления беременности. Чаще всего СГЯ развивается после прекращения лечения гонадотропинами, достигает максимума тяжести в течение 7-10 дней после окончания лечения. Обычно СГЯ проходит спонтанно после начала менструации.

При развитии СГЯ тяжелой степени терапию прекращают, пациентку госпитализируют и начинают специфическую терапию.

Развитие СГЯ более характерно для пациенток с СПКЯ.

Риск развития СГЯ может повышаться при применении агонистов ГнРГ в сочетании с гонадотропинами в сравнении с применением только гонадотропинов.

Кисты яичников

На начальном этапе лечения агонистами ГнРГ могут образовываться кисты яичников. Обычно они бессимптомные и нефункциональные.

Вспомогательные вещества

Препарат Декапептил содержит натрий, менее 1 ммоль (23 мг) натрия в максимальной дозе препарата, то есть, по сути, не содержит натрия.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Исследования взаимодействия трипторелина с другими лекарственными препаратами не проводились.

Нельзя исключать вероятность взаимодействия с лекарственными средствами, высвобождающими гистамин.

Поскольку проведение антиандрогенной терапии может вызвать удлинение интервала QT, следует с осторожностью применять трипторелин с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT, или с лекарственными препаратами, индуцирующими развитие желудочковой тахикардии типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (хинидин, дизопирамид), или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и прочие препараты с указанным действием.

Следует проявлять осторожность при одновременном применении трипторелина с лекарственными препаратами, действующими на секрецию гонадотропинов; при этом рекомендуется контролировать содержание гормонов у пациентов.

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Трипторелин противопоказан к применению во время беременности.

Перед началом лечения необходимо подтвердить отсутствие беременности. Трипторелин не следует применять во время беременности, поскольку одновременное применение агонистов ГнРГ ассоциировано с теоретическим риском аборта или развития патологии плода. Крайне ограниченные данные о применении трипторелина во время беременности не указывают на повышенный риск врожденных пороков развития. Однако данные последующих долгосрочных исследований развития слишком ограничены. Существующие данные о применении трипторелина у животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие на течение беременности или постнатальное развитие, однако имеются данные, указывающие на задержку развития плода и родов. При применении трипторелина рекомендуется использовать барьерные методы контрацепции до наступления менструации. При наступлении беременности во время лечения терапию трипторелином необходимо прекратить.

Нет клинических данных, позволяющих установить причинно-следственную связь между трипторелином и любыми последующими аномалиями развития ооцитов или исходом беременности.

Лактация

Применение трипторелина противопоказано в период грудного вскармливания. В связи с потенциальным развитием нежелательных реакций у детей рекомендуется прекратить грудное вскармливание до начала лечения и до окончания лечения.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Исследования влияния трипторелина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Трипторелин не оказывает отрицательного воздействия на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

4.8. Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

В таблице ниже приведены нежелательные реакции (НР), о которых часто (≥ 2%) сообщалось во время лечения пациентов трипторелином в ходе клинических исследований, как до применения гонадотропинов, так и параллельно с ними. К наиболее частым НР относились головная боль (27%), кровотечение из половых путей (24%), боль в животе (15%), покраснение в месте инъекции (12%) и тошнота (10%).

Могут наблюдаться «приливы» разной интенсивности, от легких до выраженных, а также повышенное потоотделение, что обычно не требует прекращения лечения.

В начале лечения применение трипторелина в сочетании с гонадотропинами может привести к развитию СГЯ (см. раздел 4.4). При этом может наблюдаться увеличение размера яичников, одышка, боль в области таза и/или живота. В начале лечения могут возникать кровотечения – меноррагия и метроррагия.

Сообщалось о частых случаях (1%) развития кист яичников на начальном этапе лечения трипторелином.

Во время лечения трипторелином определенные НР указывали на общую картину снижения концентрации половых гормонов в крови, связанных с гипофизарно-овариальной блокадой, таких как нарушения сна, головная боль, эмоциональная лабильность, сухость слизистой влагалища, боли во время полового акта и снижение либидо.

Во время лечения трипторелином может наблюдаться боль в молочных железах, мышечные спазмы, артралгия, увеличение массы тела, тошнота, боль и дискомфорт в животе, астения и нарушения четкости зрения. 

Сообщалось о единичных случаях местных или генерализованных аллергических реакций после инъекций трипторелина.

В клинических исследованиях не было отмечено развитие анафилактических реакций.

Табличное резюме нежелательных реакций

Частота НР: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко  (≥ 1/10000 до <1/1000) и частота не установлена.

Системно-органный класс	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Частота не установлена*
Инфекции и инвазии		Инфекция верхних дыхательных путей, фарингит
Нарушения со стороны иммунной системы			Гиперчувствительность
Психические нарушения			Эмоциональная лабильность**, депрессия**	Чувство страха	Нарушение сна, снижение либидо
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Головокружение
Нарушения со стороны органа зрения					Нарушение зрения, снижение четкости зрения
Нарушения со стороны сосудов		«Приливы»
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения				Одышка
Желудочно-кишечные нарушения	Боль в животе, тошнота	Вздутие живота, рвота			Дискомфорт в животе
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей			Повышенное потоотделение, сыпь	Зуд, образование волдырей	Ангионевротический отек, крапивница
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани		Боль в спине	Костно-мышечные боли		Мышечные спазмы, артралгия
Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния		Самопроизвольный аборт
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Кровотечение из половых путей	Тазовая боль, СГЯ, дисменорея, образование кисты яичника***	Боль в груди	Выделения из влагалища	Увеличение яичника, меноррагия, метроррагия, сухость слизистой влагалища и вульвы, боли при половом акте, боль в молочной железе
Общие нарушения и реакции в месте введения	Воспаление в месте инъекции	Боль в месте инъекции, эритема в месте инъекции, реакции в месте инъекции****, утомляемость, гриппоподобное заболевание		Изменение цвета места инъекции, раздражение в месте инъекции, образование кист	Астения
Лабораторные и инструментальные данные					Увеличение массы тела

 * Частота данных НР не может быть установлена на основание имеющихся данных

** Частота основана на класс-специфичной частоте, общей для всех агонистов ГнРГ

*** Кисты яичников могут возникнуть на начальном этапе лечения агонистом ГнРГ. Как правило, они нефункциональны и протекают бессимптомно

**** Включают несколько терминов, обобщенных как реакции в месте инъекции, о которых сообщалось в ходе пострегистрационного применения трипторелина

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1 Телефон: +7 (800) 550–99–03 Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.roszdravnadzor.gov.ru/

Республика Беларусь Адрес: 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2a Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Телефон: +375 (17) 242–00–29 Факс: +375 (17) 242–00–29 Электронная почта: rcpl@rceth.by Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.rceth.by/

Республика Казахстан Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. Амангелді Иманова, д. 13 РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан Телефон: 8 (7172) 235–135 Электронная почта: pdlc@dari.kz Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.ndda.kz/

Республика Армения Адрес: 0051, г. Ереван, пр. Комитаса 49/5 «Научный Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий им. академика Э. Габриеляна» АОЗТ Телефон: (+374 10) 23–08–96, (+374 60) 83–00–73, (+374 10) 23–16–82 Электронная почта: vigilance@pharm.am Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.pharm.am/

4.9. Передозировка

Симптомы

Передозировка может возникнуть при применении трипторелина, длительность которого превышает рекомендуемую. Передозировка может вызвать более длительный период действия препарата. При передозировке не наблюдалось развития нежелательных реакций.

Лечение

При возникновении передозировки необходимо временно прекратить применение трипторелина.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые гормональные препараты и антагонисты гормонов; гормоны и родственные соединения; аналоги гонадотропин-рилизинг гормона.

Код АТХ: L02AE04.

Механизм действия

Действующее вещество трипторелин – синтетический декапептидный аналог гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), синтезируемого в гипоталамусе. Трипторелин обладает более длительным действием, чем ГнРГ. Его действие осуществляется в два этапа. Сразу после введения трипторелин вызывает повышение концентрации ФСГ и ЛГ в крови, что приводит к кратковременному повышению концентрации эстрогенов у женщин. Продолжительная стимуляция гипофиза (в случае постоянной концентрации трипторелина в крови) приводит к блокаде гонадотропной функции, результатом чего является снижение концентрации половых гормонов в крови и подавление функции яичников.

Фармакодинамические эффекты

Угнетение функции гипофиза длится не менее 6 дней после последнего введения трипторелина. После прекращения лечения трипторелином наблюдается дальнейшее снижение концентрации ЛГ, при этом возвращение концентрации ЛГ к исходному значению наблюдается через 2 недели.

Ингибирование трипторелином гонадотропной функции гипофиза предупреждает повышение концентрации ЛГ, вследствие чего не происходит преждевременная овуляция и/или лютеинизация фолликула. В результате применения агонистов ГнРГ снижается частота прерывания цикла экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), данная терапия позволяет повысить частоту наступления беременности при проведении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность применения препарата Декапептил оценивалась в двух рандомизированных многоцентровых исследованиях, в рамках которых сравнивали высокоочищенный человеческий менопаузальный гонадотропин и рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон у пациенток, подвергающихся контролируемой стимуляции яичников для экстракорпорального оплодотворения/интрацитоплазматической инъекции спермы (ЭКО/ИКСИ) после длительного протокола приема агонистов ГнРГ, начиная со средней лютеиновой фазы. В общей сложности в этих двух исследованиях препарат Декапептил получили 898 пациентов. Первичной конечной точкой в обоих исследованиях (MFK/IVF/0399E и FE999906 CS003) была частота продолжающейся беременности (определяемая как минимум один жизнеспособный плод на сроке 10–11 недель после переноса эмбрионов) после одного цикла.

В исследование MFK/IVF/0399 для снижения концентрации ЛГ использовали несколько агонистов ГнРГ. В общей сложности у 781 пациента наблюдалось снижение концентрации ЛГ, из них 117 получили препарат Декапептил. Адекватное снижение было установлено при уровне эстрадиола в сыворотке крови <200 пмоль/л (56 пг/мл) и отсутствии кист яичников.

Хотя это исследование не было предназначено для сравнения различных агентов, снижающих концентрацию ЛГ, результаты показывают, что частота продолжающихся наступлений беременности, связанная с применением препарата Декапептил (0,1 мг подкожно ежедневно), не отличается от частоты, наблюдаемой при использовании других агонистов ГнРГ.

Таблица 1. Частота продолжающейся беременности в зависимости от агониста ГнРГ (исследование MFK/IVF/0399E)

	Декапептил	Декапептил Депо	Другие агонисты ГнРГ*
Частота продолжающейся беременности	24% (27/113)	21% (96/466)	25% (37/148)

* бусерелин, лейпролид, гозерелин, нафарелин

В исследование FE999906 CS003 были включены пациентки с диагнозом трубного бесплодия или бесплодия неясного генеза, включая эндометриоз III/IV стадии и мужской фактор бесплодия легкой степени, подходящий для ЭКО. В этом исследовании у 781 пациента началось снижение концентрации, и все они получали препарат Декапептил. Подтверждением снижения концентрации до рандомизации в группу с применением высокоочищенного человеческого менопаузального гонадотропина или рекомбинантного ФСГ было менструальное кровотечение и результаты трансвагинального УЗИ, показывающие отслоившийся эндометрий толщиной < 5 мм и отсутствие кист яичников или сывороточный эстрадиол (Е2) < 50 пг/мл и отсутствие кист яичников.

Ретроспективная оценка результатов лечения в зависимости от продолжительности снижения концентрации была проведена в исследование FE999906 CS003. Частота наступления беременности увеличивалась с увеличением продолжительности лечения препаратом Декапептил до введения гонадотропина.

Таблица 2. Частота продолжающейся беременности в зависимости от продолжительности лечения препаратом Декапептил до начала стимуляции яичников (исследование FE999906 CS003)

	Продолжительность применения только препарата Декапептил
	< 14 дней	14 – 20 дней	≥ 21 дня
Частота продолжающейся беременности	21% (56/270)	26% (100/385)	30% (23/76)

5.2. Фармакокинетические свойства

Абсорбция

В первые часы после введения трипторелина регистрируется максимальная концентрация трипторелина в крови. Системная биодоступность трипторелина после подкожного введения составляет около 100%.

Биотрансформация

Метаболизм трипторелина до более простых пептидов и аминокислот происходит, в основном, в печени и почках.

Элиминация

Трипторелин выводится из организма в течение 24 часов, соответственно  на момент переноса эмбриона не будет определяться в плазме крови. Период полувыведения трипторелина из плазмы крови около 18,7 мин, при этом для природного ГнРГ этот показатель составляет около 7,7 мин. Клиренс трипторелина (503 мл/мин) в 3 раза ниже, чем у природного ГнРГ (1766 мл/мин), и состоит из двух компонентов - быстрого и медленного выведения.

Трипторелин выводится преимущественно почками, менее 4% - в неизменном виде. Период полувыведения составляет 3-5 ч.

Почечная и/или печеночная недостаточность

Было установлено, что у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и печени возможна кумуляция незначительного количества трипторелина в организме и увеличение периода полувыведения (около 8 ч).

5.3. Данные доклинических исследований безопасности

Краткосрочные и долгосрочные доклинические исследования не выявили особой опасности для человека. Отмеченные изменения массы органов и снижение концентрации гормонов в плазме крови были связаны с фармакологическим действием трипторелина.

Пожизненное воздействие трипторелина не оказало канцерогенного действия на мышей, но вызвало развитие видоспецифичных аденом гипофиза у крыс. Считается, что развитие аденом у крыс было связано с фармакологическим эффектом трипторелина, специфичным для грызунов, и не имеет отношения к человеку. В ходе проведенных доклинических исследований трипторелина не было выявлено признаков развития мутагенности, кластогенности или канцерогенности.

Исследования репродуктивной токсичности на крысах, кроликах и обезьянах не выявили токсического влияния лечения трипторелином на фертильность, эмбриофетальное, пре- и постнатальное развитие. Трипторелин не обладает тератогенным действием, но имеются данные, указывающие на задержку развития плода и родов у крыс.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Натрия хлорид

Вода для инъекций

Кислота уксусная ледяная

6.2. Несовместимость

В связи с отсутствием исследований совместимости данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

6.3. Срок годности (срок хранения)

3 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре 2–8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света.

Не замораживать.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

По 1 мл в одноразовый стеклянный шприц с иглой с защитным колпачком.

По 7 шприцев в пластиковой ячейковой упаковке в картонной пачке с листком-вкладышем.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Все содержимое предварительно заполненного одноразового шприца с препаратом следует вводить подкожно. Только для однократного применения.

Особые требования к утилизации отсутствуют.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Германия

Ферринг ГмбХ

Витланд 11, 24109 Киль.

Тел.: + 49 431 5852 0.

Факс: + 49 431 5852 35.

Электронная почта: production@ferring.com

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

В Российской Федерации, в Республике Беларусь:

Российская Федерация

ООО «Ферринг Фармасетикалз»

115054, г. Москва, Космодамианская наб., д. 52, стр. 4.

Тел.: +7 (495) 287-0343.

Факс: +7 (495) 287-0342.

Электронная почта: Safety.MailboxRussia@ferring.com

 

В Республике Казахстан, в Республике Армения:

Республика Казахстан

Представительство ЧКОО «Ferring Pharmaceuticals B.V.» в Республике Казахстан

050000, г. Алматы, ул. Казыбек би, д. 20А.

Тел.: +7 (727) 311-54-47.

Факс: +7 (727) 311-54-47.

Электронная почта: Safety.MailboxKazakhstan@ferring.com

​8. НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

ЛП-№(003373)-(РГ-RU)​

​9. ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)​

Дата первой регистрации: 09.10.2023

10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА

Общая характеристика лекарственного препарата Декапептил доступна на информационном портале Евразийского экономического союза в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет» http://eec.eaeunion.org/.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Рековелль, 33,3 мкг/мл, раствор для подкожного введения.

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Действующее вещество: фоллитропин дельта.

1 картридж содержит фоллитропин дельта 12,0 мкг, 36,0 мкг или 72,0 мкг. 1 мл раствора содержит 33,3 мкг фоллитропина дельта.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Раствор для подкожного введения.

Прозрачный бесцветный раствор.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1. Показания к применению

Контролируемая стимуляция яичников у взрослых женщин с целью индукции роста множественных фолликулов при проведении циклов программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ): экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) или интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в яйцеклетку (ИКСИ).

4.2. Режим дозирования и способ применения

Терапию препаратом Рековелль следует проводить только под контролем врача, имеющего соответствующую специализацию и опыт лечения бесплодия.

Режим дозирования

Режим дозирования препарата Рековелль подбирается индивидуально для каждой пациентки с целью достижения ответа яичников с благоприятным соотношением безопасности и эффективности терапии, т.е. получения достаточного количества ооцитов и снижения частоты возникновения синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Доза препарата указывается в микрограммах. Режим дозирования и доза препарата Рековелль в микрограммах являются специфичными и не могут применяться к другим лекарственным препаратам гонадотропинов. В первом цикле терапии суточная доза препарата определяется на основании концентрации антимюллерова гормона (АМГ) в плазме крови и массы тела пациентки. При подборе дозы необходимо взять за основу последнее значение АМГ (за предшествующие 12 месяцев), определенное с помощью автоматизированного иммунотеста типа «Elecsys AMH Plus». Величина индивидуальной суточной дозы остается неизменной в течение всего периода стимуляции яичников.

У женщин с концентрацией АМГ < 15 пмоль/л независимо от массы тела суточная доза составляет 12 мкг. При концентрации АМГ ≥ 15 пмоль/л суточная доза фоллитропина дельта варьирует в диапазоне 0,10 – 0,19 мкг/кг массы тела в зависимости от концентрации АМГ (см. таблицу 1). Для соответствия рассчитанной дозировки препарата шкале на шприц-ручке, возможно округление дозы до ближайших 0,33 мкг. Максимальная суточная доза препарата в первом цикле стимуляции составляет 12 мкг.

Для определения дозы препарата Рековелль необходимо измерить массу тела пациентки (без обуви и верхней одежды) непосредственно перед началом цикла стимуляции.

Таблица 1

Режим дозирования

АМГ, пмоль/л	< 15	15- 16	17	18	19- 20	21- 22	23- 24	25- 27	28- 32	33- 39	≥ 40
Фиксированная суточная доза препарата Рековелль	12 мкг	0,19 мкг/ кг	0,18 мкг/ кг	0,17 мкг/ кг	0,16 мкг/ кг	0,15 мкг/ кг	0,14 мкг/ кг	0,13 мкг/ кг	0,12 мкг/ кг	0,11 мкг/ кг	0,10 мкг/ кг

 

Концентрация АМГ выражается в пмоль/л и округляется до целого числа. Если значение АМГ представлено в нг/мл, необходимо перевести единицы измерения в пмоль/л путем умножения на 7,14 (нг/мл х 7,14 = пмоль/л).

Терапию препаратом Рековелль начинают на 2 или 3 день менструального цикла в протоколе с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) или примерно через 2 недели после начала терапии агонистами в рамках протокола с применением агонистов ГнРГ. Терапию продолжают вплоть до образования необходимого количества фолликулов (≥ 3 фолликулов диаметром ≥ 17 мм), что, как правило, соответствует 9-му дню терапии (продолжительность терапии варьирует от 5 до 20 суток). Для индукции окончательного созревания фолликулов однократно вводят 250 мкг рекомбинантного человеческого хорионического гонадотропина (ХГЧ) или 5000 МЕ ХГЧ. Если у пациентки отмечается формирование большого числа фолликулов (> 25 фолликулов диаметром ≥ 12 мм) введение препарата Рековелль необходимо прекратить, индукция окончательного созревания фолликулов не проводится.

При необходимости дополнительных циклов терапии суточная доза препарата Рековелль может оставаться неизменной или корректироваться в зависимости от ответа яичников в предыдущем цикле. Если выраженность ответа яичников в предыдущем цикле была удовлетворительной, без развития СГЯ, следует применять препарат в аналогичной суточной дозе. В случае недостаточно выраженного ответа яичников в предшествующем цикле, следует увеличить дозу препарата на 25 % или 50 %. Если в предыдущем цикле стимуляции яичников наблюдался избыточный ответ яичников, необходимо снизить дозу препарата на 20 % или 33 % в следующем цикле, в зависимости от выраженности ответа на лечение. В случае развития СГЯ в предыдущем цикле или риска возникновения СГЯ необходимо уменьшить суточную дозу на 33 % в последующем цикле. Максимальная суточная доза препарата 24 мкг.

Особые группы пациенток

Нарушение функции почек и печени

В клинических исследованиях препарата Рековелль не проводилась оценка фармакокинетики, эффективности и безопасности применения препарата у пациенток с почечной и печеночной недостаточностью. Несмотря на ограниченные клинические данные, необходимость коррекции дозы фоллитропина дельта в данных популяциях пациенток отсутствует.

Ановуляция, связанная с синдромом поликистозных яичников

Применение препарата Рековелль не исследовалось у пациенток с ановуляцией, связанной с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Клинические исследования препарата проводились у женщин с СПКЯ с сохранной овуляцией.

Пациентки пожилого возраста

Препарат не применяется у пациенток пожилого возраста в связи с отсутствием показаний.

Пациентки с концентрацией АМГ > 35 пмоль/л

Пациентки с концентрацией АМГ > 35 пмоль/л не исследовались в рамках протокола с применением агонистов ГнРГ.

Дети

Показания к применению препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют.

Способ применения

Препарат Рековелль предназначен для подкожного введения (п/к), предпочтительно в область передней брюшной стенки. Первую инъекцию препарата следует проводить под непосредственным наблюдением медицинского работника. Ежедневные однократные инъекции препарата рекомендуется проводить в одно и то же время, каждый раз меняя место инъекции.

Пациентки должны быть обучены использованию шприц-ручки и методике проведения инъекции препарата Рековелль.

Самостоятельное введение препарата допускается только в том случае, если пациентка хорошо мотивирована, обучена методике проведения инъекции и имеет возможность в случае необходимости проконсультироваться с врачом (рекомендации по самостоятельному введению препарата с помощью предварительно заполненной шприц-ручки представлены в приложении к листку-вкладышу).

4.3. Противопоказания

• гиперчувствительность к фоллитропину дельта и/или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.;
• опухоли гипофиза или гипоталамуса;
• возраст до 18 лет;
• рак яичников, матки или молочной железы;
• кровотечение из половых путей неясной этиологии;
• наличие  кист   или   увеличение размера яичников, не связанных с синдромом поликистозных яичников;
• первичная недостаточность функции яичников;
• аномалии развития половых органов, несовместимые с беременностью;
• миома матки, несовместимая с беременностью.

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости применения биологических лекарственных препаратов в медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата и номер серии.

Фоллитропин дельта обладает выраженным гонадотропным действием, в связи с чем, на фоне терапии возможно развитие нежелательных реакций различной степени тяжести. Терапия препаратом Рековелль должна проводиться только врачом, имеющим опыт диагностики и лечения бесплодия!

Применение гонадотропинов требует присутствия квалифицированного медицинского персонала, а также соответствующего оборудования. Безопасное и эффективное применение фоллитропина дельта требует проведение регулярного контроля ответа яичников на терапию путем проведения ультразвукового исследования (УЗИ), как отдельно, так и в комбинации с динамической оценкой концентрации эстрадиола в плазме крови. Для достижения ответа яичников с благоприятным соотношением безопасности и эффективности доза препарата Рековелль для каждой пациентки подбирается индивидуально. Выраженность ответа на введение фоллитропина дельта у разных пациенток может иметь существенные отличия: с крайне низким ответом на терапию у одних и избыточным ответом у других пациенток.

Перед началом терапии следует провести необходимую диагностику причин бесплодия как у женщины, так и у ее партнера, а также установить возможные противопоказания к беременности. Перед началом лечения необходимо провести обследование женщины на наличие заболеваний щитовидной железы и надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипоталамо-гипофизарной области и при необходимости провести соответствующее лечение. При определении дозы препарата Рековелль не рекомендуется использовать результаты определения концентрации АМГ, полученные иммунотестом, отличным от автоматизированного теста типа «Elecsys AMH Plus».

При проведении процедуры контролируемой стимуляции роста фолликулов у пациенток может отмечаться увеличение размеров яичников с появлением риска развития СГЯ. Тщательное соблюдение режима дозирования препарата Рековелль, а также тщательный контроль проведения терапии позволяют минимизировать риск развития этой нежелательной реакции.

Синдром гиперстимуляции яичников

Некоторое увеличение размеров яичников является ожидаемым эффектом их контролируемой стимуляции и чаще развивается у пациенток с СПКЯ, обычно регрессирует самостоятельно, без дополнительной терапии.

В отличие от неосложненного увеличения яичников, клинические симптомы СГЯ могут проявляться с нарастающей выраженностью. Они включают в себя: значительное увеличение яичников, высокую концентрацию эстрогенов в плазме крови, а также увеличение проницаемости сосудов, что может привести к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и, реже, перикардиальной полости.

Для снижения риска развития СГЯ необходимо проводить тщательный и частый мониторинг созревания фолликулов. В тяжелых случаях СГЯ возможны следующие симптомы: боль в животе, вздутие живота, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, одышка, олигурия и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. При клиническом обследовании возможно выявление гиповолемии, гемоконцентрации, электролитных нарушений, асцита, гемоперитонеума, экссудативного плеврита, гидроторакса, острого респираторного дистресс-синдрома. Очень редко СГЯ тяжелой степени может осложняться перекрутом яичника или тромбоэмболическими осложнениями, такими как тромбоэмболия легочной артерии, ишемический инсульт или инфаркт миокарда.

В отсутствии введения ХГЧ, необходимого для заключительного созревания фолликулов, избыточный ответ яичников на терапию гонадотропинами редко становится причиной развития СГЯ. Более того, в случае возникновения беременности СГЯ может быть более затяжным и тяжелым. Соответственно, в случае выявления гиперстимуляции яичников не следует вводить ХГЧ, а также необходимо рекомендовать пациенткам воздержание от половых контактов или использование барьерных методов контрацепции в течение не менее 4 суток. СГЯ может быстро прогрессировать (в течение от 24 часов до нескольких суток) и стать причиной тяжелого состояния пациентки. Ранний СГЯ может развиваться в течение 9 дней после индукции окончательного созревания фолликулов. Поздний СГЯ может наступить через 10 и более дней после введения триггера окончательного созревания фолликулов как следствие гормональных изменений наступившей беременности. Риск развития СГЯ требует тщательного динамического наблюдения за состоянием женщины в течение не менее 2-х недель после введения ХГЧ.

Тромбоэмболические осложнения

У женщин, имеющих в анамнезе или в настоящее время тромбоэмболические осложнения, а также у женщин с известными факторами риска таких осложнений, такие как индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение (индекс массы тела [ИМТ] > 30 кг/м²) или тромбофилия, отмечается повышенный риск развития венозных или артериальных тромбоэмболических осложнений как во время применения гонадотропинов, так и непосредственно после его завершения. Терапия гонадотропинами может способствовать дополнительному увеличению риска возникновения или нарастания тяжести таких осложнений. В таких случаях польза их применения должна быть сопоставлена с возможным риском. Следует учитывать, что сама беременность также повышает риск развития тромбоэмболических осложнений.

Перекрут яичника

При проведении ВРТ описаны случаи развития перекрута яичника (перекручивания сосудистой ножки яичника). Причиной перекрута яичника могут быть СГЯ, беременность, проведенные ранее хирургические вмешательства на брюшной полости, перекрут яичника в анамнезе, наличие кисты яичника в настоящее время или в анамнезе, а также СПКЯ. Повреждения яичника вследствие нарушения притока крови могут быть уменьшены при своевременной диагностике и проведении экстренной деторсии яичника.

Многоплодная беременность

При многоплодной беременности отмечается повышенный риск неблагоприятных материнских и перинатальных исходов.

В случае проведения ВРТ вероятность возникновения многоплодной беременности зависит от количества переносимых эмбрионов, их качества и возраста пациентки. В редких случаях отмечались случаи беременности двойней даже при переносе одного эмбриона.

Пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске многоплодной беременности до начала лечения.

Прерывание беременности

У пациенток, которым проводится контролируемая стимуляция яичников в рамках программ ВРТ, частота внутриутробной гибели плода и прерывания беременности (самопроизвольного аборта, выкидыша) выше, чем при естественном зачатии.

Эктопическая беременность

У пациенток с заболеваниями маточных труб в анамнезе, как при естественном зачатии, так и при лечении бесплодия, имеется высокий риск возникновения эктопической беременности. Распространенность внематочной беременности после ВРТ выше по сравнению с общей популяцией.

Новообразования органов репродуктивной системы

Имеются сообщения о новообразованиях яичников и других органов репродуктивной системы, как доброкачественных, так и злокачественных, у женщин после проведения нескольких курсов лечения бесплодия. В настоящее время не установлено, увеличивает ли лечение гонадотропинами исходный риск этих опухолей у женщин с бесплодием.

Врожденные пороки развития

Распространенность врожденных пороков развития плода при использовании ВРТ несколько выше, чем при естественном зачатии. Считается, что это может быть связано с индивидуальными особенностями родителей (возрастом матери, характеристиками спермы) и многоплодной беременностью.

Нарушение функции печени и почек

Применение фоллитропина дельта у пациенток с почечной недостаточностью средней степени тяжести и тяжелой степени или печеночной недостаточностью не изучалось.

Содержание натрия

Препарат Рековелль практически не содержит натрий (менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу).

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Исследований взаимодействия фоллитропина дельта с другими лекарственными средствами не проводилось. При гипофизарной десенситизации, вызванной агонистом ГнРГ, для достижения адекватного фолликулярного ответа может потребоваться более длительная стимуляция и, следовательно, более высокая общая доза препарата Рековелль. В пострегистрационном периоде применения препарата Рековелль не сообщалось о каких-либо клинически значимых взаимодействиях фоллитропина дельта с другими лекарственными средствами.

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Применение препарата Рековелль во время беременности противопоказано. При применении в клинической практике для контролируемой гиперстимуляции яичников тератогенного действия гонадотропинов не выявлено. Данные о случайном применении препарата Рековелль отсутствуют. В исследованиях на животных было показано, что фоллитропин дельта обладает репродуктивной токсичностью при применении в дозах, превышающих максимальную терапевтическую дозу для человека.

Лактация

Применение препарата Рековелль в период грудного вскармливания противопоказано.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Применение препарата Рековелль не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

4.8. Нежелательные реакции

Резюме нежелательных реакций

Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР) при применении препарата Рековелль были: СГЯ, головная боль, боль в области таза, тошнота и повышенная утомляемость. При проведении клинических исследований было отмечено, что при повторных циклах стимуляции яичников частота развития НР снижается.

В таблице ниже указаны НР, отмеченные в ходе проведения клинических исследований у пациентов, проходивших терапию препаратом Рековелль с использованием режима дозирования на основе алгоритма. В каждой группе НР представлены в порядке убывания их тяжести.

Системно-органный класс	Часто (≥ 1/100 и < 1/10)	Нечасто (≥ 1/1000 и <1/100)
Психические нарушения		Перепады настроения
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Сонливость, головокружение
Желудочно-кишечные нарушения	Тошнота	Диарея, рвота, запор, дискомфорт в животе1
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	СГЯ2, боль в области таза3	Влагалищное кровотечение, жалобы со стороны молочных желез4
Общие нарушения и  реакции в месте введения	Повышенная утомляемость	-

 

¹ – дискомфорт в животе включает боль в животе/вздутие

² – СГЯ представляет собой неотъемлемый риск стимуляции яичников. Известные желудочно- кишечные симптомы, связанные с СГЯ, включают боль в животе, дискомфорт и вздутие живота, тошноту, рвоту и диарею. Установлено, что перекрут яичника и тромбоэмболические осложнения являются редкими осложнениями стимуляции яичников (см. раздел 4.4)

³ – боль в области таза включает дискомфорт в области таза и боль в области придатков матки

⁴ – жалобы со стороны молочных желез включают боль в молочных железах, отек молочных желез, набухание молочных желез, дискомфорт в области молочных желез и/или боль в области сосков

Описание отдельных нежелательных реакций

При применении гонадотропинов имеется риск развития иммуногенности с образованием антител к ФСГ.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения Российской Федерации Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1 Телефон: +7 (800) 550–90–03 Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.roszdravnadzor.gov.ru/

Республика Казахстан РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. Амангелді Иманова, д. 13 Телефон: +7 (7172) 235–135 Электронная почта: pdlc@dari.kz Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.ndda.kz/

 

4.9. Передозировка

Случаи передозировки при приеме препарата Рековелль неизвестны, однако в таких ситуациях возможно развитие СГЯ.

Подробнее см. раздел 4.4.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: фолликулостимулирующее средство.

Код АТХ: G03GA10.

Механизм действия, фармакодинамические эффекты

К наиболее важному действию парентерального введения ФСГ относится формирование множественных зрелых фолликулов.

Фоллитропин дельта – рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон человека (рчФСГ), является препаратом, стимулирующим рост и развитие фолликулов. При подкожном введении (п/к) рчФСГ наблюдается образование множественных зрелых фолликулов. Аминокислотная последовательность двух субъединиц фоллитропина дельта идентична последовательности аминокислот в эндогенном рчФСГ человека. Синтез фоллитропина дельта осуществляется с использованием клеток человека линии PER.C6, его профиль гликозилирования отличен от фоллитропина альфа и фоллитропина бета.

При проведении теста Steelman-Pohley у крыс in vivo при ежедневном введении фоллитропина дельта и фоллитропина альфа, используемых в эквивалентных дозах, выраженных в единицах действия (МЕ), более выраженный ответ яичников наблюдался у особей, получавших фоллитропин дельта (ответ яичников оценивался по концентрации эстрадиола, ингибина В и размеру фолликулов). Поскольку данный тест не позволяет дать полную оценку биологической активности препарата, дозировка фоллитропина дельта приводится в микрограммах, а не в единицах действия (МЕ). Согласно данным клинических исследований применение препарата Рековелль в суточной дозе 10,0 мкг (95% доверительный интервал [9,2; 10,8]) обеспечивает у большинства пациентов ответ яичников, близкий к ответу при применении фоллитропина альфа в дозе 150 МЕ/день.

При увеличении дозы фоллитропина дельта и концентрации антимюллерова гормона (АМГ) в плазме крови число созревших фолликулов увеличивается. Наоборот, при большой массе тела число созревших фолликулов уменьшается (имеет клиническое значение только при применении фоллитропина дельта в дозировке ниже 12 мкг).

Клиническая эффективность и безопасность

Рандомизированное, контролируемое, слепое для лиц, проводящих оценку, исследование ESTHER-1 проведено при участии 1326 пациенток из циклов ЭКО/ИКСИ. В рамках исследования было проведено сравнение индивидуально подобранного для каждой пациентки режима дозирования препарата Рековелль, который остается неизменным на протяжении цикла стимуляции (см. раздел 4.2.), с терапией фоллитропином альфа, начальная доза которого составляет 11 мкг (150 МЕ) в течение первых 5 дней лечения с последующей коррекцией дозы, начиная с 6 дня стимуляции, в зависимости от интенсивности образования фолликулов в рамках протокола с применением антагониста ГнРГ. В исследование включались женщины в возрасте до 40 лет с регулярным менструальным циклом, который был сочтен овуляторным. На 5 сутки после извлечения яйцеклеток всем женщинам осуществлялся перенос одного эмбриона, за исключением женщин в возрасте 38-40 лет, у которых допускался перенос двух эмбрионов в случае, если пригодные для переноса эмбрионы хорошего качества отсутствовали. Двумя основными равнозначными критериями оценки результатов исследования являлись частота наступления развивающейся беременности и частота успешной имплантации в цикле переноса «свежих» эмбрионов, определяемые, соответственно, как, по крайней мере один жизнеспособный плод в полости матки через 10-11 недель после переноса эмбриона и отношение числа жизнеспособных плодов в полости матки через 10-11 недель после переноса к числу перенесенных эмбрионов.

В исследовании было показано, что препарат Рековелль не менее эффективен, чем фоллитропин альфа, при оценке по частоте наступления развивающейся беременности и частоте успешной имплантации в цикле переноса «свежих» эмбрионов.

Частота наступления развивающейся беременности и частота имплантации в цикле переноса «свежих» эмбрионов в клиническом исследовании ESTHER-1

	Терапия препаратом Рековелль (N=665)	Терапия фоллитропином альфа (N=661)	Различия [95 % ДИ]
Частота                   наступления развивающейся беременности	30,7 %	31,6 %	-0,9 % [-5,9 %; 4,1 %]
Частота имплантации в цикле переноса «свежих» эмбрионов	35,2 %	35,8 %	-0,6 % [-6,1 %; 4,8 %]

 

Популяция: все рандомизированные и получившие терапию пациентки

Оценка режима дозирования и дозы препарата Рековелль, определенной по концентрации АМГ, дополнительно проводилась по второстепенным показателям, таким, как достижение ответа яичников и риск развития СГЯ.

В итоговой исследуемой популяции среднее количество ооцитов в группе терапии препаратом Рековелль составило 10,0 ± 5,6 (N=636), а в группе терапии фоллитропином альфа с начальной дозой 150 МЕ и последующей коррекцией дозы 10,4 ± 6,5 (N=643).

Среди пациенток с концентрацией АМГ ≥ 15 пмоль/л, выраженность ответа яичников на терапию препаратом Рековелль (N=355) и фоллитропином-альфа (N=353) была следующей: среднее количество ооцитов составляло 11,6 ± 5,9 и 13,3 ± 6,9, а доля пациенток, у которых образовалось ≥ 20 ооцитов - 10,1 % (36 из 355) и 15,6 % (55 из 353), соответственно.

У пациенток с СПКЯ и сохранной овуляцией в циклах с применением антагонистов ГнРГ частота раннего СГЯ умеренной/тяжелой степени тяжести и/или мер по предупреждению раннего СГЯ в группе терапии препаратом Рековелль составила 7,7 %, а в группе терапии фоллитропином альфа 26,7 %.

В контролируемом исследовании, в котором оценивался ответ яичников на индивидуальный режим дозирования препарата Рековелль у пациенток с АМГ ≤ 35 пмоль/л, среднее число ооцитов составило 11,1 ± 5,9 в цикле с агонистом ГнРГ (N = 202) по сравнению с 9,6 ± 5,5 в цикле с применением антагонистов ГнРГ (N=204); средняя продолжительность стимуляции препаратом Рековелль составила 10,4 ± 1,9 дня в цикле с применением агонистов ГнРГ по сравнению с 8,8 ± 1,8 дня в цикле с применением антагонистов ГнРГ.

Безопасность – оценка иммуногенности

Наличие антител к ФСГ оценивалось до и после терапии у пациенток, получавших до трех повторных циклов стимуляции с применением препарата Рековелль (665 пациенток из цикла 1 исследования ESTHER-1, а также 252 пациентки из цикла 2 и 95 пациенток из цикла 3, проведенных в рамках исследования ESTHER-2). Частота обнаружения антител к ФСГ после терапии препаратом Рековелль в цикле 1 составила 1,1 %, в цикле 2-0,8 %, в цикле 3 – 1,1 %. Указанные значения были аналогичны частоте выявления антител к ФСГ, определявшихся до начала введения препарата Рековелль в цикле 1, составившей 1,4 %, и сопоставимы с частотой обнаружения антител к ФСГ после терапии фоллитропином альфа. Титры антител к ФСГ у всех пациенток были крайне низкими или не определялись, кроме того, не обладали нейтрализующими свойствами. Повторные циклы терапии препаратом Рековелль у пациенток с исходно присутствовавшими или появившимися после проведения терапии антителами к ФСГ, не сопровождались увеличением титра антител, не были ассоциированы со снижением ответа яичников и не приводили к развитию НР со стороны иммунной системы.

5.2. Фармакокинетические свойства

Фармакокинетический профиль фоллитропина дельта изучался у здоровых женщин и пациенток, проходящих контролируемую стимуляцию яичников в рамках проведения программ вспомогательных репродуктивных технологий (процедуры ЭКО/ИКСИ). При ежедневном п/к введении равновесная концентрация фоллитропина дельта достигается через 6-7 дней, при этом концентрация препарата в плазме крови в 3 раза превышает концентрацию препарата после первого введения. Концентрация фоллитропина дельта в плазме крови обратно пропорциональна величине массы тела, в связи с чем необходимо подбирать дозировку препарата с учетом массы тела. Системное действие фоллитропина дельта выражено сильнее, чем у фоллитропина альфа.

Абсорбция

При ежедневном п/к введении максимальная концентрация фоллитропина дельта достигается примерно через 10 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 64%.

Распределение

После п/к введения кажущийся объем распределения составляет около 25 л, а при внутривенном введении объем распределения 9 л (при достижении равновесной концентрации). В терапевтическом диапазоне выраженность системного действия фоллитропина дельта прямо пропорциональна введенной дозе препарата.

Элиминация

Фоллитропин дельта, предположительно, выводится в основном почками, как и другие фоллитропины. В неизмененном виде почками выводится около 9% действующего вещества. При однократном п/к введении фоллитропина дельта период полувыведения составляет около 40 ч, при последующих п/к введениях – около 28 ч. При п/к введении кажущийся клиренс препарата составляет 0,6 л/ч, а при внутривенном введении – 0,3 л/ч. В связи с выраженным системным действием при последующих введениях препарата наблюдается низкий кажущийся клиренс около 0,6 л/ч, приводящий к высокой эффективности.

5.3.  Данные доклинической безопасности

В доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении и местной переносимости, особый вред для человека не выявлен. Передозировка фоллитропином дельта приводила к развитию нормальных или чрезмерно выраженных фармакологических эффектов.

Фоллитропин дельта оказывал негативное влияние на фертильность и раннее эмбриональное развитие при введении крысам в дозах ≥ 0,8 мкг/кг/сут, существенно превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека. Значение полученных данных для клинического применения препарата Рековелль не изучено в достаточной мере.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Фенол

Полисорбат-20

L-метионин

Натрия сульфат декагидрат

Натрия гидрофосфата додекагидрат

Фосфорная кислота концентрированная

Натрия гидроксид

Вода для инъекций

6.2. Несовместимость

Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)

3 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

При температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке (шприц-ручка в пачке картонной).

Не замораживать.

Допускается хранить препарат пациентом при температуре не выше 25 °С не более 3 месяцев, включая период после первого применения.

После первого применения препарат хранить не более 28 дней при температуре не выше 25 °С.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

По 0,36 мл, 1,08 мл или 2,16 мл препарата в картридж из силиконизированного бесцветного стекла типа I объемом 3 мл. Картридж с одной стороны обжат алюминиевым колпачком, лакированным с внутренней стороны в насыщенно золотой цвет с двумя слоями (бромбутил/полиизопрен) резиновой прокладки, с другой стороны укупорен силиконизированным поршнем из резины типа I.

По 1 картриджу с 0,36 мл препарата, встроенному в шприц-ручку, и 3 иглы для инъекций в контурной ячейковой упаковке в пачке картонной с листком-вкладышем.

По 1 картриджу с 1,08 мл препарата, встроенному в шприц-ручку, и 9 игл для инъекций в контурной ячейковой упаковке в пачке картонной с листком-вкладышем.

По 1 картриджу с 2,16 мл препарата, встроенному в шприц-ручку, и 15 игл для инъекций в контурной ячейковой упаковке в пачке картонной с листком-вкладышем.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Нет особых требований к утилизации.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

7.  ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Дания

Ферринг Фармасьютикалс А/С Амагер Страндвей 405, 2770 Каструп.

Тел.: +45 88 33 88 34.

Факс: +45 88 33 88 80.

Электронная почта: production@ferring.com

7.1.  Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

В Российской Федерации:

Российская Федерация

ООО «Ферринг Фармасетикалз»

115054, г. Москва, Космодамианская наб., д. 52, стр. 4.

Тел.: +7 (495) 287–0343.

Факс: +7 (495) 287–0342.

Электронная почта: Safety.MailboxRussia@ferring.com

В Республике Казахстан:

Республика Казахстан

Представительство ЧКОО "Ferring Pharmaceuticals B.V." в Республике Казахстан 050000, г. Алматы, ул. Казыбек би, д. 20А.

Тел.: +7 (727) 311–54–47.

Факс: +7 (727) 311–54–47.

Электронная почта: Safety.MailboxKazakhstan@ferring.com

8. НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

ЛП-№(000311)-(РГ-RU)

9. ДАТА    ПЕРВИЧНОЙ    РЕГИСТРАЦИИ    (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ    РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)

Дата первой регистрации: ЛП-№(000311)-(РГ-RU) – 16.07.2021

10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА

25 марта 2024г.

Общая характеристика лекарственного препарата Рековелль доступна на информационном портале Евразийского экономического союза в информационно-телекоммуникационной сети

«Интернет» http://www.eec.eaeunion.org/.